[其他]利尿藥物丁尿胺的合成方法

無效

• 申請號: 86108913
• 申請日: 1986-12-31
• 公開（公告）號: CN86108913A
• 公開（公告）日: 1988-02-03
• 發明（設計）人: 雷同康;吳繼耀;黃秀麗;喻天其
• 申請（專利權）人: 廣西壯族自治區桂林制藥廠
• 主分類號: C07C143/80
• 分類號: C07C143/80;A61K31/18
• 代理公司: 國家醫藥管理局專利法律事務所
• 代理人: 龍淳

本發明屬于利尿藥物的生產工藝。

丁尿胺（Bumetaniue），化學名為3-正丁氨基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸（Ⅰ），系間位氨苯磺胺的衍生物，是七十年代丹麥Leo藥廠Feit、P.W.等發明的一種起效迅速、作用短暫的強效袢利尿藥。丁尿胺的利尿作用強度按重量計為常用的袢利尿藥速尿（Furosemide）的40-60倍。某些對速尿無效的腎病患者，丁尿胺有效。

已有的丁尿胺合成路線，根據文獻報導，大致有三條，其關鍵的丁基化一步有五種方法。路線Ⅰ是以對氯苯甲酸為原料，經氯磺化、硝化、氨解、苯氧基化，得到3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸，然后再進行丁基化而成。丁基化方法有三種：（1）經Pd-C催化氫化、與丁醇加成、再用堿水解去1位丁基得丁尿胺;（2）經Pd-C催化氫化、與丁醛加成（us3933906）、四氫硼鈉還原得丁尿胺;（3）在醋酸、對甲基苯磺酸和丁醛的存在下，經Pd-C催化氫化一步而得（SPan.450444）。這條路線總收率低、高溫氯磺化及大大過量的氯磺酸的冰解操作不安全、污染嚴重;硝化反應必須用高純度濃硫酸;丁基化（1）和（2）均需兩步反應，且方法（1）還須用核磁共振儀檢測反應終點，方法（3）雖可從中間體一步得到丁尿胺，但要用昂貴的Pd-C（鈀-碳）催化氫化，氫化設備要求也較高。路線Ⅱ是從對氯苯甲酸開始，經氯磺化、氨解、與與N-二甲基甲酰胺加成、硝化、氯置換、醇解、苯氧基化和氫化八步反應得到3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸甲酯，再經與丁酰氯?；―E2345229）、四氫硼鈉還原，最后用堿對1位甲酸甲酯水解，得丁尿胺。該路線與路線Ⅰ接近，但更繁瑣，丁基化也需要兩步。路線Ⅲ與Ⅰ、Ⅱ不同，在對氯苯甲酸二硝化之后進行苯氧基化反應，提高了收率，但其后是先進行3位丁基化，然后再進行5位磺酰化而成，前后反應有9步之多，尤其是丁基化，須分二步，反應60小時才能完成（GB1317941）。因此，現有的丁尿胺合成路線和丁基化方法用于工業生產均不滿意。

本發明提供了一條新的丁尿胺合成路線和一個新的丁基化方法。

本發明以3，5-二硝基-4-氯苯甲酸為原料，經六步反應得到丁尿胺，具體路線如下式所示：

（1）3，5-二硝基-4-氯苯甲酸（Ⅱ）與苯酚在弱堿性介質中反應，得到3，5-二硝基-4-苯氧苯甲酸（Ⅲ）。弱堿性介質可以是堿金屬的碳酸鹽或酸式碳酸鹽，其中以碳酸氫鈉為佳。

（2）Ⅲ與還原劑在弱堿性介質中反應，得到5-氨基-3-硝基-4-苯氧基苯甲酸（Ⅳ）。弱堿性介質可以是堿金屬的碳酸鹽或酸式碳酸鹽，也可以是氨水或有機堿，其中以碳酸氫鈉與氨水為佳;還原劑是保險粉。

（3）Ⅳ與亞硝酸鈉在鹽酸溶液中于4℃以下反應，得到重氮鹽，后者與二氧化硫-醋酸溶液在氯化銅催化下得到3-硝基-4-苯氧基-5-氯磺酰苯甲酸（Ⅴ）。

（4）Ⅴ在氨水中氨解得到3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸（Ⅵ）。

（5）Ⅵ與還原劑在弱堿性介質中反應，得到3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸（Ⅶ）。堿性介質可以是堿金屬的碳酸鹽或酸式碳酸鹽，也可以是氨水或有機堿，其中以氨水與碳酸鈉為佳;還原劑是保險粉。

（6）在干燥的有機溶劑如苯或甲苯中，Ⅶ與丁酸在堿金屬硼氫化物如鈉硼氫或鉀硼氫的存在下，加熱反應得到丁尿胺，其反應溫度以80～85℃為佳。

本發明與已有的合成方法相比，線路短、收率高，以對氯苯甲酸計算，總收率達12-14%，而線路Ⅰ的總收率僅有3.8%。本發明用普通廉價和安全的原料代替稀有、貴重和危險的原料，割除了腐蝕性強的氯磺酸在高溫下反應，而用二氧化硫-醋酸在低溫下反應，避免了嚴重污染;用工業濃硫酸代替高純度濃硫酸;避免使用貴金屬化合物氯化鈀為催化劑進行催化氫化，而代之以在弱堿性溶液中用保險粉還原。尤其是本發明中的丁基化方法，工藝簡單，一步完成，反應周期短，收率高。因此本發明適用于工業化生產。

最佳實施例：

例1.3，5-二硝基-4-苯氧基苯甲酸（Ⅲ）的制備：

在1000毫升三口瓶中加水200毫升和苯酚50克（0.532摩爾），開動攪拌，加入3，5-二硝基-4-氯苯甲酸（熔點160-163℃）123克（0.5摩爾）、然后，分次緩慢加入碳酸氫鈉90克（1.07摩爾），有二氧化碳氣泡放出。碳酸氫鈉加完后，攪拌加熱回流1小時，放冷至室溫后，用鹽酸酸化到pH～1。冷卻，抽濾，充分水洗，烘干，約得Ⅲ145克，熔點210℃以上，收率95.40%。粗品用乙醇洗滌，熔點可顯著提高;用乙醇重結晶，熔點222-224℃。