[其他]帶有2-[2-[N，N-雙(2-氯乙基)磷酰二氨基氧基]乙基]基團的新雜環化合物

無效

• 申請號: 87100769
• 申請日: 1987-02-21
• 公開（公告）號: CN87100769A
• 公開（公告）日: 1987-09-02
• 發明（設計）人: 翰斯·米根·霍霍爾斯特;魯德米拉·比利基;喬治·沃爾克;尤爾夫·尼梅爾
• 申請（專利權）人: 阿斯塔廠股份公司
• 主分類號: C07F9/65
• 分類號: C07F9/65;A61K31/675
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍,俞輝君

本發明涉及通式Ⅰ的化合物及其與生理上可接受的酸或陽離子形成的鹽、它們的生產方法和以式Ⅰ化合物作為活性成分的藥物，

式中，基團R₁、R₂、R₃和R₄相同或不同并代表氫、C₁-C₄烷基、2-氯乙基、2-溴乙基或2-C₁-C₄烷磺酰氧乙基且這些基團中至少有兩個代表2-氯乙基、2-溴乙基或2-C₁-C₄烷磺酰氧乙基，R₈代表氫、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧羰基、C₂-C₆鏈烷酰基、天然氨基酸或天然二肽的殘基，其中游離羧基可被C₁-C₆烷基酯化，或者式中R₈代表氨基羰基或氮原子上帶有一個或兩個C₁-C₆烷基的氨基羰基，R₆和R₇代表氫或合在一起代表一個氧原子，或者式中R₆代表氫時，R₇代表一個羰基、C₁-C₆烷氧羰基、氨基羰基、C₁-C₆烷氨羰基、二-C₁-C₆烷氨羰基或一個羧酰胺基，其中酰胺部分是天然氨基酸殘基或天然二肽殘基或它們的C₁-C₆烷基酯，Z代表一個硫原子、氧原子、基團NR₅、基團-S-C（R₅）₂-、-O-C（R₅）₂-或-NR₅C（R₅）₂-，其中各R₅基團相同或不同并代表氫或C₁-C₆烷基。

本發明的化合物是活性很高的細胞抑制劑;其全身性毒性和局部毒性（例如急性和亞急性毒性）都很低。特別是，本發明化合物對人腫瘤細胞的細胞毒性選擇性較高，同時其骨髓毒性較低（即與骨髓毒性相比較）。因此，它們與已知的細胞抑制劑“環磷酰胺”相比，例如，其治療范圍要大得多（3-4倍）。另外，本發明化合物例如在體表或腔內都是有效的。而且，本發明化合物還可以用來治療艾茲病。

本發明化合物的抗腫瘤活性是通過例如下述模型顯示的：雌性無毛小鼠（nu/nu????mice）的膀胱肉瘤、S180腹水瘤/小鼠、Yoshida腹水瘤/大鼠、小鼠P815肥大細胞瘤、人類腫瘤細胞體外培養試驗。

和“環磷酰胺”及其它有細胞抑制活性的噁唑膦類化合物（oxazophosphorins）截然相反，本發明化合物中烷化劑的釋放速率出人意料地低。

此外，本發明化合物能加強免疫防御系統（因而它后可作為生物反應增強劑）。只需很低劑量（例如0.05-5毫克/公斤體重）就可以產生這種增強免疫防御系統的效果。

即使式Ⅰ中的基團R₁、R₂、R₃和R₄中至少有兩個代表2-氯乙基、2-溴乙基或2-C₁-C₄烷磺酰氧乙基，在每種情況下這些基團也可以是相同或不同的，亦即，舉例來說，R₃可以是2-氯乙基，R₁可以是2-甲磺酰氧基乙基（R₂和R₄＝氫）。