[其他]新的苯并二氫吡喃衍生物和其制備方法

無效

• 申請號: 87101230
• 申請日: 1987-12-19
• 公開（公告）號: CN87101230A
• 公開（公告）日: 1988-06-29
• 發明（設計）人: 赫坎·奧洛夫·霍爾;拉斯·喬治·約翰遜;澤恩·奧洛夫·托堡
• 申請（專利權）人: 阿斯特拉-萊克梅德爾公司
• 主分類號: C07D311/04
• 分類號: C07D311/04;C07D405/04;C07D413/04;C07D417/04;A61K31/35
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊鋼,曹恒興

本發明涉及新的5-羥基-3-氨基苯并二氫吡喃及其對映異構體和鹽，以及制備這些化合物及其用于制備5-羥基-3-氨基苯并二氫吡喃新的中間體的工藝。本發明還涉及含有所指化合物的藥物制劑以及所指化合物在治療中的應用。

本發明的任務之一是提供具有治療價值的化合物，特別是對中樞神經系統（CNS）具有治療作用的化合物。本發明的另一任務是提供對包括人在內的哺乳動物體內5-羥基色胺受體具有選擇性作用的化合物。

在文獻J.Med.Chem.Vol.27，1340-1343（1984）中，公開了6，7-二羥基-3-氨基苯并二氫吡喃，并指出該化合物在中樞神經系統具有多巴胺樣作用。

歐洲專利0041488描述了結構式如下的萘滿類化合物：

式中Y為羥基，R¹為具有1至8個碳原子的烷基，芐基或苯乙基，R²為氫或具有1至5個碳原子的烷基。經證實，這些化合物可作用于哺乳動物體內的5-羥基色胺神經元。

現已發現：當把式Ⅰ化合物和對映異構體及其生理上可以接受的鹽用于治療中樞神經系統疾病時，可以收到意想不到的藥理作用，對5-羥基色胺系統以及與之密切相關的系統尤其如此。式Ⅰ為：

式中R¹為具有1-5個碳原子的飽和或不飽和烷基，或苯基烷基（其中苯環可以是取代的或未取代的，以及烷基有1-4個碳原子，R²代表氫或具有1-5個碳原子的烷基，或者R¹和R²一起形成含有1至2個雜原子（選自N，O，S）的飽和或不飽和5-或6-元環。

因此，本發明提供了可用于治療與5-羥色胺調節有關的癥狀和疾病的化合物，對映異構體及其生理上可以接受的鹽，上述癥狀和疾病包括：抑郁癥，焦慮，厭食，老年性癡呆，早老性癡呆，高血壓，termoregulator和性功能紊亂。本發明的另一方面涉及上述化合物及其鹽在止痛中的應用。

式Ⅰ中烷基代表含1-5個碳原子的直鏈，支鏈和環烷基，如：甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，叔戊基，環丙基，環丁基，環戊基，烯丙基，丁烯基或戊烯基。

式Ⅰ中可取代的苯基烷基代表：取代的或未取代的苯基烷基，式中烷基為含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，芳香環可由一個或多個下列基團，最好是在間位和/或對位取代：氟，氯，溴，三氟甲基，甲基，乙基，羥基，甲氧基或乙氧基。

由R¹，R²和氮原子形成的以及含N，O，S的適宜的5-或6-元環結構的實例有：哌嗪和嗎啉。

本發明化合物在其含氧環上有一不對稱碳原子，即與氮原子相鄰的環內碳原子。因此，這些化合物以兩個旋光異構體，即，對映異構體存在。純凈的對映異構體兩者，外消旋混合物（各對映異構體分別為50%），以及兩者的不均等混合物均屬本發明范圍之內。這些化合物的治療作用可歸因于所存在的對映異構體兩者或其中任何一個，但在程度上有大有小。

有機酸和無機酸兩者均可用來形成本發明化合物在生理上可以接受的非毒性酸加成鹽。具體的酸有：硫酸，硝酸，磷酸，草酸，鹽酸，溴氫酸，檸檬酸，乙酸，乳酸，酒石酸雙羥萘酸（pamoic????acid），乙烷二磺酸，氨基磺酸，琥珀酸，環己基氨磺酸，富馬酸，馬來酸，苯甲酸。以本領域眾所周知的方法，很容易制得這些鹽。

可取的化合物為式中R¹是具有2-3個碳原子烷基，R²是氫或具有2-3個碳原子烷基的那些化合物。式中R¹為正丙基，R²為氫，乙基或正丙基的化合物則更佳。

前文提及的某些作為起始原料的中間體及其制備方法是已知的。但是，某些作為起始原料的中間體則是新化合物，由此構成了本發明的另一方面。因此，從這一角度來看，本發明涉及下式ⅠA新化合物，所說化合物的對映異構體和它們的鹽，以及制備所說化合物或鹽的方法，式ⅠA為：