[其他]5-取代八氫中氮茚止痛藥化合物和7-氧代中間體

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87101647
• 申請(qǐng)日: 1987-02-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN87101647A
• 公開(kāi)（公告）日: 1987-09-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 理查德·喬爾·卡莫辛;約翰·羅伯特·卡森
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 麥克尼拉布公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D471/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D471/04;A61K31/445;//;22100;20900)
• 代理公司: 中國(guó)專(zhuān)利代理有限公司
• 代理人: 劉元金,盧新華

本發(fā)明包含有某些八氫中氮茚類(lèi)化合物（包括其酸式加成鹽），它們的制備方法及應(yīng)用，藥物配方，及其在合成中所用的中間體。3-芳基八氫中氮茚已公開(kāi)于以下文獻(xiàn)：I.Murakoshi，Yakugaku????Zasshi，78，594-7頁(yè)（1958），該文摘見(jiàn)CA52卷18409b-18410e欄（1958）;Y.Nagai等，Chem.Pharm.Bull.，27（5），1159-1168頁(yè)（1979）;H.Stetter等，Journal????of????Heterocyclic????Chemistry，14，573-581頁(yè)（1977）。1-苯基中氮茚是由M.G.Reinecke等在Journal????of????Organic????Chemistry，31，4215-4220頁(yè)（1966）公開(kāi)的。喹諾里西啶（Quinolizidine）是由M.E.Rogers在J.of????Medicinal????Chem.，18卷，11期，1126-1130頁(yè)（1975）指出的，而取代的八氫中氮茚是由F.Lions在Proc.Royal.Soc.，N.S.Wales????73，240-252頁(yè)（1940）透露的。

本發(fā)明的化合物是下述（Ⅰ）式化合物及其酸加成鹽：

式中A代表構(gòu)成3至7元碳環(huán)或含氮的芳香雜環(huán)或飽和雜環(huán)所必要的原子，n是由0至6的整數(shù)，R¹是取代基，x是由0至3的整數(shù)。本發(fā)明中還包括藥物配方，（Ⅰ）式化合物的合成方法以及在它們合成中所用的中間體，特別是那些作為止痛藥也是有特效的式（Ⅱ）的化合物。

本發(fā)明的化合物是下述（Ⅰ）式的八氫中氮茚及其藥用酸加成鹽：

式中

A是構(gòu)成環(huán)系必要的原子，這些環(huán)系可由苯基、萘基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基中選擇;

R¹獨(dú)立地是氰基;鹵素;烷基;烷氧基;烷硫基;苯硫基;帶乙酰胺基，鹵素或烷基取代基的苯硫基;鹵代烷基;鏈烯基;鏈炔基或環(huán)烯基;或者R¹是帶羥基取代基的烷基、鏈烯基或鏈炔基;n是整數(shù)0、1、2、3、4、5或6;x是整數(shù)0、1、2或3，若A是苯基且n是0，則x是1、2或3。

本發(fā)明的藥物配方包括如上所定義的（Ⅰ）式化合物（也包括當(dāng)A是苯基時(shí)n是0，x是0的那些化合物）及藥物配方的用法。

詳言之，A是苯基;萘基;約3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)戊基，環(huán)己基;約3至7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，如環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基，如1-環(huán)己烯-1-基;噻吩基，如2-或3-噻吩基;呋喃基，如2-或3-呋喃基;吡咯基如2-或3-吡咯基;吡啶基，如2-、3-或4-吡啶基;噠嗪基，如3-或4-噠嗪基;嘧啶基，如2-，4-或5-嘧啶基;吡嗪基;如2-吡嗪基;或三嗪基，如接在其4或5位上的1，2，3-三嗪基，接在3，5或6位上的1，2，4-三嗪基，接在2位上的1，3，5-三嗪基。

詳言之，如當(dāng)x是2時(shí)在A環(huán)上可接兩個(gè)不同的R¹部分，R¹可獨(dú)立地是氰基;鹵素，如，氟、氯、溴和碘;1-8個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基和仲丁基;1至8個(gè)碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基和異丙氧基;1至8個(gè)碳原子的烷硫基，如甲硫基和乙硫基;苯硫基;取代苯硫基，特別是帶乙酰胺基，氟、氯、溴、碘或1至6個(gè)碳原子的烷基、如甲基和乙基等單一部分取代基的苯硫基，取代可發(fā)生在鄰，間，或?qū)ξ簧希饕厥前l(fā)生在對(duì)位上;被一個(gè)或多個(gè)氟、氯、溴或碘獨(dú)立取代的1至8個(gè)碳原子的鹵烷基，如三氟甲基和2，2，2-三氟乙基;2至8個(gè)碳原子的鏈烯基如乙烯基，1-丙烯基和2-丙烯基;2至8個(gè)碳原子的鏈炔基，如乙炔基，1-丙炔基和2-丙炔基;3至7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，如環(huán)丙烯基和1-環(huán)己烯基;或帶羥基取代的烷基、烯基或炔基如3-羥基-正丁基，3-羥基-1-正丁烯基和6-羥基-1-正己炔基。

n是0至6的整數(shù)，特別是0-2的整數(shù)。當(dāng)A不是苯基環(huán)時(shí)，n特殊地為0。

當(dāng)R¹不是鹵素、烷氧基或烷基時(shí)，x是0-3的整數(shù)，特別是等于1。