[其他]4-(2-嘧啶基)-1-嗪基雜環羰基衍生物

無效

• 申請號: 87101688
• 申請日: 1987-03-05
• 公開（公告）號: CN87101688A
• 公開（公告）日: 1988-03-02
• 發明（設計）人: 希布特·馬塞爾;吉塔斯·莫里斯
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;C07D239/42;A61K31/505;//;23942;26506)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 辛敏忠

本發明與某些4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基雜環羰基衍生物及其用作為抗焦慮劑的用途有關。

焦慮癥已被定義為對一些未來事件的恐懼和憂慮。大多數人（如果不是全部）偶爾也會對某種適當的刺激反應而患有焦慮的某些癥狀，但在有些患者中，這種對日常生活的壓力所產生的焦慮和恐慌的感覺可成為主要因素，致使該患者成為社會喪失勞動力的成員。當人們之間的勸導成為較好的早期治療方法時，化學治療已被證明是進行精神療法的有效的輔助治療。從而可使陷于極端痛苦中的患者在進行精神療法時恢復勞動力。

苯并二氮類化合物是最近治療焦慮病的可供選用的藥物，最常使用的有利眠寧，安定和去苯羥安定，但這類化合物有濫用的很大可能性，特別是在正在進行治療的病人中。而且，苯并二氮草類通常具有不希望的鎮靜作用，和與其它藥物包括例如乙醇產生互相減弱的作用。

申請者現在發現了一類新的4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基雜環羰基衍生物，它們是有效的抗焦慮劑并通常沒有所不希望的苯并二氮草類的副作用。這里公開的化合物在按本發明的治療方法治療時，可減輕如過度的恐懼、擔憂、不安靜、緊張壓迫感、精神抑郁等癥狀，并可有效地緩解某些人格失常行為。

本發明是針對具有結構式（1）的4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基雜環羰基衍生物

其中n是2～5的整數;x是下列基團和可作藥用的酸加成鹽類：

基團中R₁和R₂各為甲基或一起形成四亞甲基或五亞甲基環。

本發明也與上述化合物的制備方法、藥物復方和這些化合物用作抗焦慮劑的用途有關。

這里所用的專業術語“可作藥用的酸加成的鹽”是指用于與結構式Ⅰ所示的堿化合物加成的任一無毒的有機或無機酸加成的鹽類，可形成適宜鹽類的無機酸的實例包括鹽酸，溴氫酸、硫酸，磷酸和酸性金屬鹽，如原磷酸-氫鈉和硫酸氫鉀。形成適宜鹽類的有機酸包括一元、二元和三元羧酸。這些酸鹽的實例包括醋酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬來酸，羥基馬來酸，苯甲酸，對羥基苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸，水楊酸，2-苯氧基苯甲酸磺酸，如甲磺酸或2-羥基-乙磺酸。既可形成一元酸鹽或二元酸鹽，而這些鹽類可以以水合的或基本上無水的形式存在。一般來說，這些化合物的酸加成的鹽為結晶物質，可溶于水和各種親水性有機溶劑中。與它們的游離堿相比，這種加成鹽類的熔點一般較高，化學穩定性也較好大。

如上述結構（1）所示，本發明的化合物主要由被2～5碳原子的稀鏈分離的兩個末端雜環部分組成，更特別的是，一個這種雜環部分由4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基組成，而另一個雜環部分是或取代的四氫-嘧啶-2，4-二酮或者四氫-6H-1，3-惡嗪-6-酮。

更為特別的是，本發明的化合物還分成二個特定的而不同的亞類，圖示如下：

1-[ω-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]烷基]四氫-嘧啶-2，4-二酮和

2-[ω-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]烷基亞氨基]四氫-6H-1，3惡嗪-6-酮。

n為2～4碳原子的這些亞烷基代表了較好的亞烷基鏈的長度，R₁和R₂或為甲基，或在一起形成四亞基或五亞基環，即環戊烷或環己烷環。

結構式（1a）和（1b）的化合物是通過相同的反應過程制備的，即就是說，結構式（1a）的四氫嘧啶-2，-4二酮和結構式（1b）的四氫-6H-1，3，-惡嗪-6-酮都是從同樣的反應混合物中得到的。

由3-[（N-烷基）脲基丙酸烷基酯（2）與化合物1-（2-嘧啶基）哌嗪（3）縮合形成3-[N[ω-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]烷基]脲基]丙酸烷基酯（4）。這些烷基酯（4）一般不用分離，但可自動環合形成所需的1-[ω-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]烷基]-四氫-嘧啶-2，4-二酮（1a）和2-[ω-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]-烷基亞氨基]四氫-6H-1，3-惡嗪-6-酮（1b）。這一反應順序可圖示如下，其中n，R₁和R₂如前所述。R為低級烷基，Y代表一個合適的離去基團。

術語“低級烷基”如R所示，代表1～4碳原子的烷基。低級烷基實例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基和仲丁基。術語“離去基團”，如Y所示，代表氯，溴，碘或甲苯磺酸酯和甲磺酸酯基團。