[其他]茚并嘧啶衍生物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 87102424
• 申請日: 1987-03-31
• 公開（公告）號: CN87102424A
• 公開（公告）日: 1987-10-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 肯尼思·史蒂文·赫希;查爾斯·戴維·瓊斯;埃里克斯·維克托·克魯姆卡爾恩·斯;唐納德·格蘭特·桑德斯
• 申請（專利權(quán)）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D239/70
• 分類號: C07D239/70
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊九昌

雌激素是由促成雄性性狀的類固醇類合成的。在形成雌激素的生物合成途徑中，芳構(gòu)化是基本的步驟。一般相信如果芳構(gòu)化酶能被有效地抑制，則對與雌激素相關(guān)的疾病就能得到有效的治療（見Cancer????Research，Vol.42，Suppl.8，especially????page????3261s????et.Seq.（1982））。

確有某些與雌激素相關(guān)的疾病能用芳構(gòu)化酶的抑制劑來治療。這些疾病包括乳癌、子宮內(nèi)膜異位、多囊性卵巢病、良性乳腺病以及子宮內(nèi)膜癌。抗雌激素在乳癌治療中的有益作用已被證實（見Br.J.Cancer，25，270（1971））。兩種已知的芳構(gòu)化酶抑制劑，睪丸內(nèi)酯激素和氨基苯乙哌啶酮在治療乳癌中已顯示出有益的作用（見Cancer????Research，如上文）。

子宮內(nèi)膜異位的特點是子宮內(nèi)膜的異常增生。因為子宮內(nèi)膜的生長是取決于雌二醇的，故雌激素生成的抑制劑應(yīng)該能阻止疾病的發(fā)展。

良性乳腺病，或常稱為纖維囊性乳腺病似乎取決于卵巢的類固醇類。見Cancer，49，2534（1982）。芳構(gòu)化酶的抑制劑沒有在這種疾病上試用過，但似乎用抗雌激素是有益的。見Obstet????Gynecol.，54，80（1979）。

多囊性卵巢病是引起婦女不育癥的最常見的病因之一，看來是由于類固醇代謝異常所致。對此病的最主要治療方式是用抗雌激素，氯芪酚胺（Clomiphene）。見Clin????Endocrinol.，12，177（1980）。

本發(fā)明提供了一些抑制哺乳動物芳構(gòu)化酶的化合物，因此可用于治療或預(yù)防乳癌和其它取決于雌激素的疾病。

更確切地說，本發(fā)明提供了具有式Ⅰ的茚并嘧啶類化合物

式中

Y是氫，甲基，羥基，甲氧基，氯，氟，或-NHCOCH₃;R₁是氫，氯，氟，甲氧基或三氟甲基;

R₂和R₃分別獨立地是氫，氯，氟或三氟甲基;

根據(jù)式Ⅰ化合物抑制芳香酶的能力，它們可用于醫(yī)治和予防哺乳動物與雌激素相關(guān)的疾病，特別是乳腺癌。

此發(fā)明的另一部分是藥物配方。該配方由本發(fā)明化合物的有效量與適宜的藥物載體、稀釋劑或賦形劑配合而成。本發(fā)明所提供的配方特別適用于治療與哺乳類的雌激素相關(guān)的疾病，如乳腺癌。

在本發(fā)明中較好的化合物是具有以下基團的式Ⅰ化合物：

（a）Y是羥基，特別是氫;

（b）R₁是氯或氟，尤其是在8-位上，

（c）R₂和R₃中的一個是氫;和

（d）R₂和R₃的另一個是氯或氟，尤其是在4′-位上。

根據(jù)本發(fā)明，較好的配方是將本發(fā)明的較有效的化合物之一與其藥物載體配合。

本發(fā)明的化合物可按照工藝上的常規(guī)方法來制備，此過程可綜合圖示如下：

式中Y是氫的本發(fā)明的化合物（式Ⅲ）可以用脫水作用由相應(yīng)的α，α-二苯基-5-嘧啶甲醇Ⅱ制備。根據(jù)不同的R取代基的定義，此反應(yīng)可得出二種或多種具有式Ⅲ的茚并嘧啶類化合物，它們可用已知的如分級結(jié)晶或色譜法分離。

Ⅱ的脫水作用可使用工藝上已知的幾種通用的方法中的任何一種來完成。例如，一種可取的方法是攪拌嘧啶甲醇Ⅱ在甲磺酸中的溶液。典型的條件是，操作溫度為20-30℃，反應(yīng)在12-24小時內(nèi)完成。該反應(yīng)最好在惰性氣體中進行。另一種方法是用濃硫酸來代替甲磺酸使用。

式Ⅲ的茚并嘧啶可用工藝中已知的幾種氧化方法中的任一種，使之轉(zhuǎn)變?yōu)槭舰舻拇碱悺＠纾趸磻?yīng)可在惰性氣體中在惰性溶劑（如，丙酮）內(nèi)用氧化劑（如高錳酸鉀）處理式Ⅲ的化合物來完成。該反應(yīng)通常在室溫下進行，一般在4-18小時內(nèi)完成。與此相似，氧化反應(yīng)也可將茚并嘧啶Ⅲ溶于二甲亞砜，加入約1摩爾的強堿（如氫氧化鈉）并向此液通入氧氣鼓泡來完成。此反應(yīng)可使式Ⅲ接近定量地轉(zhuǎn)化為式Ⅳ，并且在室溫下進行時通常在2-4小時內(nèi)完成。

將式Ⅳ-醇的化合物與乙腈和甲磺酸混合，該醇可轉(zhuǎn)變?yōu)槭舰?乙酰胺衍生物。在溫度約為20-30℃時，該反應(yīng)通常在12-18小時內(nèi)完成。

氯類似物Ⅵ也可由應(yīng)用亞硫酰氯處理式Ⅳ醇來制備。在室溫下將式Ⅳ醇和亞硫酰氯攪拌2-4小時，該反應(yīng)很容易完成。