[其他]對(duì)藥物上可接受的鹽的改進(jìn)

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87102493
• 申請(qǐng)日: 1987-03-30
• 公開（公告）號(hào): CN87102493A
• 公開（公告）日: 1987-10-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 愛德華·戴維森;詹姆斯·英格拉姆·韋爾斯;坎特伯雷·溫厄姆
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 菲澤有限公司
• 主分類號(hào): C07D211/70
• 分類號(hào): C07D211/70;A61K31/44
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 王巍,楊九昌

本發(fā)明涉及amlodipine的藥用鹽及它們的藥物組合物的改進(jìn)。

化合物amlodipine（3-乙基5-甲基2-（2-氨基乙氧基甲基）-4-（2-氯代苯基）-1，4-二氫-6-甲基吡啶-3，5-二羧酸鹽）是一個(gè)有效并長效的鈣通道阻滯劑，可用作抗局部缺血及抗高血壓劑。

在歐洲專利申請(qǐng)公報(bào)第89167號(hào)中，揭示了amlodipine的幾種不同形式的藥物上可接受的鹽。尤其那些被認(rèn)為是從酸形成的在藥物上可接受的酸加成鹽，這些酸形成了含有藥物上可接受的陰離子的無毒性酸加成鹽如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽和葡糖酸鹽。在這些鹽中，馬來酸鹽顯示為特別好。

現(xiàn)在，人們意外地發(fā)現(xiàn)苯磺酸鹽（下文稱為besylate鹽）比已知的amlodipine的鹽具有許多優(yōu)點(diǎn)，另外，已意外地發(fā)現(xiàn)苯磺酸鹽具有多種良好配方性質(zhì)的一種獨(dú)特的結(jié)合，因此使它特別適合于制備amlodipine的藥物配方。

因而，根據(jù)本發(fā)明，本文提供了amlodipine的苯磺酸鹽。

另一方面，本發(fā)明提供了amlodipine苯磺酸鹽與藥物上可接受的稀釋劑或載體一起，形成的藥物組合物。

本發(fā)明進(jìn)一步提供了包括amlodipine苯磺酸鹽與賦形劑的混合物的片劑配方，最好的配方包括苯磺酸鹽，壓縮輔助劑如微晶纖維素，提供片劑表面光澤的添加劑如無水的磷酸二鈣，崩解劑如淀粉乙醇酸鈉及潤滑劑如硬脂酸鎂。

此外，本發(fā)明提供了一個(gè)包括amlodipine苯磺酸鹽與賦形劑的混合物的膠囊配方，最好的配方包括苯磺酸鹽，惰性稀釋劑，干燥崩解劑及上述的潤滑劑。

本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于腸胃外施藥的amlodipine苯磺酸鹽的無菌水溶液。這個(gè)溶液以含有10-40%體積的丙二醇較好并最好還有足夠的氯化鈉如：約1%重量/體積，以避免溶血作用。

本發(fā)明還提供了amlodipine苯磺酸鹽用于治療人體局部缺血的心臟疾病，尤其是心絞痛或高血壓。

本發(fā)明亦提供了制備amlodipine苯磺酸鹽的方法，即通過amlodipine堿與苯磺酸或它的銨鹽溶液在惰性溶劑中反應(yīng)，并分離amlodipine苯磺酸鹽。

最好的惰性溶劑是工業(yè)用的甲基化醇。

雖然amlodipine的游離堿是有效的，但在實(shí)施中，它最好以藥物上可接受的酸的鹽的形式施藥。為了達(dá)到這個(gè)目的，藥物上可接受的鹽必須符合下列四個(gè)生物化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：（1）良好的溶解度;（2）良好的穩(wěn)定性;（3）非一吸濕性;（4）片劑配方的加工性能等。

我們發(fā)現(xiàn)雖然上文略提到的許多鹽能符合這些標(biāo)準(zhǔn)中的某些標(biāo)準(zhǔn)，但是它們中沒有一個(gè)，甚至于最好的馬來酸鹽也不能全部符合標(biāo)準(zhǔn)，雖然馬來酸鹽顯示卓越的溶解度，但在溶液中于數(shù)周后易于分解。因而，已經(jīng)制定出amlodipine的藥物上可接受的鹽的范圍，并可用下列這些標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)：

1.通常，本技術(shù)領(lǐng)域的人習(xí)知，藥物的良好的水溶度對(duì)于有良好的生物利用度是必須的。一般，所尋求的溶解度為在PH1-7.5時(shí)＞1毫克/毫升，然而對(duì)配制注射液則需要有較高的溶解度。在加入的鹽中較好的鹽是使溶液具有的PH值接近于血液PH（7.4）的鹽，因?yàn)樗鼈円子谏?!-- SIPO -->物相容，并可容易地被緩沖至所需的PH范圍，而不改變它的溶解度。

從下列比較數(shù)據(jù)可以看出，amlodipine的苯磺酸鹽與其它鹽相比，顯示出良好的溶解度特性。

表1

鹽????溶解度????毫克/毫升????在飽和狀態(tài)PH

苯磺酸鹽????4.6????6.6

對(duì)甲苯磺酸鹽????0.9????5.9

甲基磺酸鹽????25????3.1

琥珀酸鹽????4.4????4.9

水楊酸鹽????1.0????7.0

馬來酸鹽????4.5????4.8

醋酸鹽????50????6.6

鹽酸鹽????50????3.5

2.在固態(tài)時(shí)有良好的穩(wěn)定性對(duì)于片劑和膠囊是非常重要的，而對(duì)于水性的注射液劑需要具有在溶液中的良好穩(wěn)定性。