[其他]與斯柏葛埃林有關的新化合物及其制備方法

無效

• 申請號: 87102538
• 申請日: 1987-04-03
• 公開（公告）號: CN87102538A
• 公開（公告）日: 1987-11-18
• 發明（設計）人: 梅澤浜夫;竹內富雄;才野哲之;吉田雅男;高橋克俊;中村輝也
• 申請（專利權）人: 財團法人微生物化學研究會
• 主分類號: C07C127/12
• 分類號: C07C127/12;A61K31/155
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 辛敏忠

斯柏葛埃林（spergualin）是由umezawa（本發明者之一）等發現的抗菌素（美國專利4，416，899）。由于斯柏葛埃林的發現，umezawa等合成了許多與斯柏葛埃林有關的化合物（美國專利4，529，549，美國專利4，556，735等）。

本發明化合物具有調節免疫功能的作用，并且毒性低，因此予計可作為藥物。

普通的免疫功能調節劑通常付作用大。因此，非常需要具有良好的調節免疫功能且付作用少、毒性低的化合物。

本發明的目的是提供毒性低的免疫功能調節劑（免疫抑制劑或免疫促進劑）?？梢韵嘈?，免疫抑制劑是有作用的，例如在器管移植時需要抑制免疫，或者免疫抑制劑可以作為自身免疫疾病的治療劑。同時可以相信，免疫促進劑對于治療由于免疫力弱而引起的各種疾病也是有效的。

由于廣泛研究的結果，本發明的發明者發現，以一般式[Ⅰ]表示的與斯柏葛埃林有關的新化合物及其藥學上可以接受的鹽具有很好的活性、毒性低并且安全性高，

（其中X為-（CH₂）_3-5-或;R為-H或-CH₂OH;R₁為-H、;R₂為由氨基酸或肽脫去羧基中的羥基而得到的殘基，并且如果R₁是一基團而不是-H，那么R₂與R₁相同）。在上述發現的基礎上完成了本發明。

作為一般式（Ⅰ）的R₂，可以為氫原子、由下述氨基酸或肽脫去羧基中的羥基而得到的殘基。應注意到，除甘氨酸，β-丙氨酸和γ-氨基丁酸以外，上述氨基酸殘基的立體化學構型可以是L、D或DL。

（1）氨基酸

丙氨酸、精氨酸、鳥氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、焦谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、賴氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苯基取代的苯丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、高絲氨酸、酪氨酸、纈氨酸、苯基甘氨酸、對-羥基苯基甘氨酸、4-羥甲基-3-羥基苯基甘氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸等。

（2）肽

作為肽，優先選用其中由上述二個～三個相同或不同的氨基酸縮合的二肽或三肽。實例詳述如下：

丙氨酰丙氨酸、亮氨酰亮氨酸、纈氨酰纈氨酸、苯丙氨酰苯丙氨酸、酪氨酰酪氨酸、苯基甘氨酰苯基甘氨酸、甘氨酰甘氨酸、異亮氨酰異亮氨酸、亮氨酰苯丙氨酸、苯丙氨酰亮氨酸、亮氨酰苯基甘氨酸、苯基甘氨酰亮氨酸、甘氨酰甘氨酸、苯基甘氨酰苯基甘亮氨酰苯基甘氨酸、苯丙氨酰苯丙氨酰苯丙氨酸、亮氨酰亮氨酰亮氨酸等。

優先選用的氨基酸或肽是例如苯基甘氨酸、苯丙酸、亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸和丙氨酸，以及由2～3個上述氨基酸縮合形成的肽。苯基甘氨酸、苯丙氨酸、亮氨酰亮氨酸等更好。

R₂的典型實例敘述如下。

（1）以下式表示的基團，

（其中n為0或1;X₁為-H或-OH;并且X₂為-H或-CH₂OH），

（2）以下式表示的基團，

（其中m為整數0～4;X₃為-H、-COOH、-OH、-NH₂或-CONH₂;X₄為-H或-NH₂;并且X₃和X₄中至少有一個為-NH₂），

（3）以下式表示的基團，

H-（A）y-

（其中y為1或2;A為并且如果y為2，二個A形成肽鍵），

（4）以下式表示的基團，

較好的式[Ⅰ]化合物或其藥學上可以接受的鹽是下述化合物，例如，在一般式[Ⅰ]中X為，R為-CH₂OH，R₁為-H或

藥學上可以接受的鹽。

由式[Ⅰ]表示的與斯柏葛埃林有關的新化合物可以與酸一起形成鹽。只要該酸無毒，它們可以是無機酸或有機酸。對于無機酸沒有任何的限制，但是優先選用鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等。對于有機酸也沒有任何的限制，但是優先選用乙酸、丙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、酒石酸、戊二酸、檸檬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等。