[其他]能延續釋放的新藥物制劑

無效

• 申請號: 87102758
• 申請日: 1987-04-10
• 公開（公告）號: CN87102758A
• 公開（公告）日: 1987-10-21
• 發明（設計）人: 卡爾-埃里克·倫納特·福爾克;斯文·摩根·雨果森;亞當·羅辛斯基;約翰·艾伯特·肖格倫
• 申請（專利權）人: 哈斯萊股份公司
• 主分類號: A61K31/44
• 分類號: A61K31/44;A61K9/22;A61K47/00
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

本發明是關于一種能延續釋放藥物的低溶解度活性化合物的制劑，尤其是關于取代的二氫吡啶以及這類制劑的制備方法。

本發明的目的在于取得具有高生物利用度和延讀釋放的活性化合物的固體制劑。該化合物一般溶解度很低。

水溶性很差的藥物，由于其低溶解速率而產生配制問題。它們的功效可能受到嚴格限制，而且人與人之間對于它們的吸收也可能存在很大的差異。溶解度很低的藥物之實例是一些取代的二氫吡啶化合物，諸如硝苯啶（nifedipine）和非洛地平（felodipine）。所述二氫吡啶一般類屬鈣拮抗劑。這種拮抗劑廣泛用于心血管性病癥，如局部缺血心臟病和低動脈壓的治療。上述的一種二氫吡啶，即非洛地平，在其水的溶解度僅為0.5毫克/升。其他低溶解度的藥物例子是，灰黃霉素、地高辛、去甲羥基安定、苯妥英和環斯坡任（cyclosporine）。

現有文獻介紹過增加藥物吸收的一些方法。在德意志聯邦共和國專利申請公開號3024858中介紹了其中一種方法，該方法為了提高腸中活性化合物的吸收而采用無定形微溶的取代的二氫吡啶、尼卡地平（nicardipine）。在歐洲專利申請號47899中介紹了另一種方法，該方法為使生物利用度提高到某種程度而采用了實際上不溶解的二氫吡啶、硝苯啶的細結晶體。Ed????S.H.Yalkowsky在藥物和藥用科學第12卷中的“藥物溶解作用的技術”也介紹了上述那些方法和其他一些方法。該篇介紹與本發明特別有關的是為了提高溶解度很低的藥物的生物利用度可采用具表面活性劑的增溶劑。一般認為，吸收性的改進可歸于三種方法：（1）提高水分，（2）提高薄膜滲透率和（3）增溶作用。公開文獻介紹了若干實施例，并在有關藥物溶解技術，尤其是提高低溶解度藥物的生物利用度方面作了充分的述評。

由德意志聯邦共和國專利申請公開號3400106已知控制釋放的制劑，含有一種或多種天然的聚合物、部份合成聚合物或合成聚合物，一種或多種親脂性溶劑和（或）親水性溶劑或與一種或多種藥用活性化合物在一起的增稠劑。在實施例中說明增溶劑用于活性化合物的適宜重量較1∶1小得多。

在各種疾病的藥物治療中，例如心血管性、腸胃和化學治療領域里，使所施的藥在血液里保持穩定濃度是有利的。因此，藥物制劑的延續釋放是必要的。

延續釋放制劑在整個治療的劑量間隔中釋放出需要的藥量以維持足夠和平穩的作用，這是很重要的。這一般是指藥物必須按恒速釋放，使血液中的藥有均勻濃度。這對于治療指數小，即效應濃度與毒性濃度差異小的藥物尤其重要。藥物的延時釋放和恒定釋放對于當產生大的局部濃度便有引起腸胃障礙潛在危險的局部刺激藥物和半壽期短的藥物也是很重要的。就后一種情況來說，與普通劑量型相比，延續釋放制劑可以達到投藥不太頻繁而且因此可以更好地符合病人的需要量（參看Hayes????R.B.等人的Clin.Pharm.Ther.（1977），22，第125-130頁）。

已知延續釋放型的藥物，一般給藥途徑是通過口服。這類制劑最好是使藥物延續和重復釋放并有助于重復吸收，該制劑應是無毒性或無刺激性組成物，而且也適合于高劑量藥物。通常，延續的釋放是由控制劑量型的藥物溶解和（或）擴散而獲得。若干種材料可作為這種用途，例如臘、脂質材料、聚合物、天然膠、合成膠和半合成膠。在膠之中，羥丙基甲基纖維素（HPMC）成為重要的一類，這是由于它對pH無依賴性和來源于半合成之故。有關供口控釋放劑量型的親水性基質纖維素醚的研突究已示于Alderman????D.A.Int.J.Pharm.Tech.&????Prod.Mfr（1984）5（3）1-9中。有關HPMC的化學處理產生所需要的組成以及這些特性的應用，在美國3087790、美國4226849、美國4357469和美國4369172中作了公開。而瑞典專利申請號8008646-5介紹了HPMC和羥丙基纖維素的組合物。該組合物用于控制活性化合物的藥物釋放速度。

當使用親水性基質時，在片劑暴露于腸胃液或唾液后，可溶性聚合物圍繞著片劑構成膠狀層。藥物釋放受到水滲入所構成的膠層的速度以及通過所構成的膠層擴散藥物的限制（Bamba等人Int.J.Pharm（1979），2，307）。在系統中膠結構的浸蝕也是藥物釋放的重要作用過程。為了防止片劑溶解太快，必須使所用的聚合物急速形成水合物（Alderman????1984）。

由腸道進入循環的低溶解度藥物其吸收速率接近于溶解速率。由于低溶解速率導致低生物利用度，所以難以降低吸收速率，即增加持續時間，但不會同時降低生物利用度。