[其他]苯基哌嗪抗心律不齊劑及其制備方法

無效

• 申請號: 87102873
• 申請日: 1987-04-15
• 公開（公告）號: CN87102873A
• 公開（公告）日: 1987-10-28
• 發明（設計）人: 彼得·愛德華·克羅斯;羅杰·彼得·迪金森
• 申請（專利權）人: 菲澤有限公司
• 主分類號: C07D213/06
• 分類號: C07D213/06;C07D213/72;C07D233/56;A61K31/495
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊劍俠

本發明是涉及某些苯基哌嗪衍生物，該類衍生物是用于治療心病患者的抗心律不齊。

本發明的化合物延長了心肌和傳導組織的動作電位時間，因而增加對早熟刺激的不應性。根據Vaughan????Williams分類（抗心律不齊作用E.M.Vaughan????Williams，Academic????Press，1980），抗心律不齊劑有三類。他們在體外和體內有效地作用于前房，心室和傳導組織，因此可用于預防和治療各種心室和上心室心律不齊，也包括前房和心室纖維性顫動。由于他們不會改變博動的速度，他們比目前的藥物（大多數為第一類）具有較少的急遽或加重心律不齊作用，在神經上亦產生較少的副作用。這類中的有些化合物亦有增加（心神經纖維）收縮能力，因此對于修復心泵功能的患者特別有利。

為此本發明提供具有通式（Ⅰ）的苯基哌嗪衍生物類：

和它們藥物上可接受的鹽，

式中，R是R³SO₂NH-，R³CONH-，R¹R²NSO₂-或R¹R²NCO-;

R¹和R²各自分別為H或C₁-C₄烷基;

R³是C₁-C₄烷基，C₃-C₇環烷基或NR¹R²;

和Het是可由一個或多個分別選自C₁-C₄烷基和NH₂或彼一個或多個C₁-C₄烷基任意取代的咪唑基的取代物任意取代的2，3或4-吡啶基。

通式Ⅰ化合物藥物上可接受的鹽包括那些由能生成無毒鹽類的酸所成的酸式加成鹽，這些無毒鹽類如氫氯化物，氫溴化物，氫碘化物，硫酸鹽硫酸氫鹽，磷酸鹽或磷酸氫鹽，醋酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，乳酸鹽，灑石酸鹽，檸檬酸鹽，葡萄糖鹽，苯甲酸鹽，甲基磺酸鹽，苯磺酸鹽和鄰-甲苯磺酸鹽。某些化合物，如那些R是R³SO₂NH-的，可以是金屬鹽，特別是堿土金屬和堿金屬鹽。例如包括鈉鹽和甲鹽。

本發明亦包括通式（Ⅰ）的新化合物，其中Het是2，3或4吡啶基，或它的一個彼NO₂取代的正-氧化物和其中Het是由-CONHNH₂或-NHCO₂（C₁-C₄烷基）取代的2，3或4-吡啶基。這些化合物是制備通式（Ⅰ）化合物的有用合成中間體，其中Het是氨基取代的吡啶基。

本發明優選的化合物是通式（Ⅰ）的化合物其中R是R³SO₂NH-，尤其其中R³是C₁-C₄烷基;CH₃SO₂NH-更好。Het最好是由CH₃或NH₂任意取代的2-或4-吡啶基。Het尤其最好是4-吡啶基，2-甲基-4-吡啶基或4-氨基-2-吡啶基。因此本發明的優選化合物是那些其中R是CH₃SO₂NH-和Het是4-吡啶基，2-甲基-4-吡啶基或4-氨基-2-吡啶基的化合物。

通式（Ⅰ）的化合物可根據本發明如下各種不同的方法來制備：

1.在一方法中，其中R是R³SO₂NH-或R³CONH-的通式化合物（Ⅰ）是由具有通式（Ⅱ）的化合物如下反應制得，其中Het定義如前所述，