[其他]N-(2′-氨基苯基)-苯甲酰胺衍生物其制備方法以及含它們的藥物組合物

無效

• 申請號: 87103096
• 申請日: 1987-04-22
• 公開（公告）號: CN87103096A
• 公開（公告）日: 1987-11-18
• 發明（設計）人: 烏特·韋爾肖森;格哈特·薩特津格;卡爾-奧托·沃爾默;沃爾夫區·赫爾曼
• 申請（專利權）人: 歌德克股份公司
• 主分類號: C07C103/82
• 分類號: C07C103/82;C07C102/04;A61K31/165;A61K45/05
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

本發明涉及新的N-（2′-氨基苯基）-苯甲酰胺衍生物、其制備方法，含它們的藥物組合物及其應用于對抗腫瘤疾病。

德意志聯邦共和國專利說明書3305755號介紹過通式Ⅰ的化合物

其中R¹、R²和R³可以相同或不同，它們各代表氫原子或甲基。它們有效地對抗惡性的、增生的和自身免疫的疾病，而4-氨基-N-（2′-氨基苯基）-苯甲酰胺及其N-甲基的衍生物據說是特別有效。

出人意料地，我們現在已發現最初被認為是藥物學上必要的堿性的對-氨基官能，其實與這些化合物的治療效力并無關系，反而沒有它存在或以非堿性基通過取代作用或置換作用將其轉變為中性的反應基團，卻可產生適合性極佳的有效化合物。

因此，本發明提供可對付惡性的、增生的和自身免疫的疾病的新的具有通式Ⅱ的N-（2′-氨基苯基）-苯甲酰胺衍生物。

其中R是鹵原子或低級烷基烷氧其或低級酰氨基，而這些低級烷基烷氧基或低級酰氨基包括那些至多含4個碳原子并可任意用羥基取代的低級烷基烷氧基或低級酰氨基。

含低級酰氨基R的通式（Ⅱ）之優選化合物包括：

1）4-乙酰氨基-N-（2′-氨基苯基）-苯甲酰胺，

2）4-異丁酰氨基-N-（2′-氨基苯基）-苯甲酰胺，

3）4-甲酰氨基-N-（2′-氨基苯基）-苯甲酰胺，

4）4-（β羥基丙酰氨基）-N-（2′-氨基苯基）-苯甲酰胺，

5）4-乙醇酰氨基-N-（2′-氨基苯基）-苯甲酰胺，

4-酰氨基化合物1）至5），和以上提及的其它的用鹵原子或低級烷基烷氧基取代的通式（Ⅱ）的N-（2′-氨基苯基）-苯甲酰胺衍生物，都是新的。雖然，其中R是氫原子的化合物有過介紹（見Beilstein，13，MainWork，第20頁），但并無提及它的藥理作用。

因此，本發明也涉及R可以是氫原子的通式（Ⅱ）的化合物可用以對抗腫瘤疾病。

制備通式（Ⅱ）的化合物可用通式Ⅲa化合物與通式Ⅲb的化合物作用，得通式Ⅳ的化合物，再還原或把保護基分離使它轉化為通式Ⅱ的化合物

式Ⅲa中R的含意與上述相同而A是活性酸基，

式Ⅲb中X是含有保護基的氨基或硝基，

式（Ⅳ）中X和R的含意與上述相同。

通式Ⅲa的化合物與通式Ⅲb的化合物按已知方法進行反應。活性酸基A，更詳細的說是那些可以和氨基起反應的酰基鹵、酸酐、咪唑化物（imidazolide）或酯基。因此，A優選是鹵原子或是咪唑基、酰基或低級烷氧基。

用作X的保護基是肽化學中習用的一種基團，例如芐基或芐酯基。利用適當的催化劑，如鉑或鈀，以氫氣進行還原，于是，一方面，游離的硝基給還原為伯氨基，另一方面，氨基上的保護基在氫解作用下分離。

本發明的活性物質適宜以藥物組合物形式給藥。所含的活性物質可作單體形式或與適當的有機或無機固體或液體的藥物載體料，作成混合劑的形式，它們可以局部的、腸內的、如口的或直腸的給藥，也可以腸外的、如肌內的或靜脈內的給藥。這些組合物的制備，可用那些不與本發明的新化合物起反應的原料，如明膠、乳糖、淀粉、十八烷醇、硬脂酸鎂、滑石、植物油、芐醇、丙二醇、石油膏或其它的藥物載體。

藥物組合物的類型可為，如片劑、糖衣藥丸、膠囊、栓劑、軟膏或乳劑，或以液體形式如懸浮液或乳濁液。若有需要，它們可作消毒和/或包含佐藥，如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、加溶劑或用以改變滲透壓的鹽類或緩沖劑。它們也可包含其它活性物質。

使用的劑量取決于要治療疾病的性質和個人的因素。一般是是給予由10至300毫克，尤其是由20至50毫克的劑量，特別情況下，個別的劑量亦可以重些。

下述實施例用以說明本發明：

例1

4-乙酰氨基-N-（2′-氨基苯基）-苯甲酰胺30克（0.1摩爾）N-（2′-硝基苯基）-4-乙酰氨基-苯甲酰胺在10%鈀-木炭的存在下，于四氫呋喃中，在標準狀態下進行氫化。移去催化劑后，將濾液濃縮至約為其體積的四分之一。所得的沉淀物用吸力過濾。若有需要，產物可以從甲醇/四氫呋喃（1∶1體積/體積）再結晶。產量是18.6克（理論值的69%）熔點為243.7℃。