[其他]2，3-二氫-1-(8-甲基-1，2，4-三唑[4，3-b]噠嗪-6-基)-4(1H)-吡啶酮

無效

• 申請號: 87104026
• 申請日: 1987-06-04
• 公開（公告）號: CN87104026A
• 公開（公告）日: 1988-01-13
• 發明（設計）人: 羅伯特·J·克萊格
• 申請（專利權）人: 美萊爾陶氏藥劑公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/50;//;23700;24900)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍

在美國專利3,915,968和4,136,182中介紹了8-甲基-6-(1-哌啶基)-1，2，4-三唑[4，3-b]噠嗪和其減輕支氣管痙攣作用的應用。實際上，已對該化合物做了臨床調查并對它的尿代謝物做了檢測。質譜技術被用于研究這些代謝物的結構并且這方面的工作在Bucknell系列講座(1982，12，1)里，在第三十一次質譜及其有關課題年會上(Boston，1983)，在第三十三次質譜及其有關課題年會上(San?Diego，1985)，以及菲尼根公司MAT系列討論會上(Cincinnati，1985)都有描述。在這些介紹中討論了許多可能的代謝物。2，3-二氫-1-(8-甲基-1，2，4-三唑[4，3-b]噠嗪-6-基)-4(1H)-吡啶酮是這些提出可能的代謝物之一，但該物質僅以小量存在。另外，應注意到分析用的尿樣品是代謝物的混合物而不是彼此分開的純代謝物。因此，雖然2，3-二氫-1-(8-甲基-1，2，4-三唑[4，3-b]噠嗪-6-基)-4(1H)-吡啶酮被認為是代謝物，但它沒被分離成提純的形式。另外，確定通過獨立化學合成來確定的該代謝物結構是不可能的，尤其是因為二氫吡啶酮結構，該化合物不能通過以前專利中描述的合成步驟或其它顯而易見的替代步驟獲得

本發明涉及2，3-二氫-1-(8-甲基-1，2，4-三唑[4，3-b]噠嗪-6-基)-4(1H)-吡啶酮，尤其是它的純品。和制備該化合物的方法。本發明還涉及到將該化合物用作支氣管擴張劑。本發明進一步涉及到含該化合物的支氣管擴張劑組合物。

現在發現可以通過下面一系列反應制備上述吡啶酮。

具體過程是：6-氯-8-甲基-1，2，4-三唑[4，3-b]噠嗪和4-哌啶醇的乙二醇縮酮反應得到相應的6-取代三唑噠嗪。然后該縮酮基水解得到相應的轉變為烯醇酯的酮。然后該烯醇酯與三氟乙酸??苯硒(原地制備)酯反應得到相應的a-苯硒酮。該產物用間一氯過苯甲酸氧化，再用堿處理得所要產物。

另一方法是用四氫吡啶作起始物，具體路線見下面：

將起始物N-取代四氫吡啶與乙酸苯硒酯反應得到相應的4-乙氧基-3-苯硒吡啶，然后用堿水解該化合物得相應的4-哌啶醇。苯硒化合物與琥珀酰氯反應，接著用1，8-二雜雙環[5，4，0]十一-7-烯除去苯硒基，在哌啶環引入2，3-雙鍵。然后不飽和的哌啶醇用二氧化錳氧化得所要產物。

上面介紹的2，3-二氫-1-(8-甲基-1，2，4-三唑[4，3-b]噠嗪-6-基)-4(1H)-吡啶酮化合物是支氣管擴張劑，因此對于治療支氣管疾病象支氣管哮喘是有用的。因此，本發明包括用該化合物產生支氣管擴張的方法。

在本發明方法的應用中，本發明的2，3-二氫-1-(8-甲基-1，2，4-三唑[4，3-b]噠嗪-6-基)-4(1H)-吡啶酮的有效支氣管擴張劑量是根據需要通過將該化合物帶至支氣管的氣管組織的有效途徑對哺乳動物內服給藥的。給藥途徑可有非腸道給藥(例靜脈，腹膜內，皮下或肌內注射)，或是經過胃腸道的口服或直腸給藥(如為了與血流接觸)，或采用氣管內給藥(如噴霧形式的溶液吸入)。

本發明化合物產生支氣管擴張的有效量即抑制或減輕支氣管痙攣的足夠量，它依賴于各種因素，如治療的動物的體重大小、類型和年齡、使用的具體化合物或藥理可用鹽、給藥途徑和頻率、任何痙攣的嚴重程度和引起的因素，及給藥時間。在具體條件下，給藥劑量可通過常規范圍估測技術來確定，如通過觀察在不同劑量比率下產生的支氣管擴張活性。更具體來講，服用該化合物的劑量范圍是每千克動物體重服0.1至100毫克的2，3-二氫-1-(8-甲基-1，2，4-三唑[4，3-b]噠嗪-6-基)-4(1H)-吡啶酮盡管更好的范圍是每千克體重服0.25到50或1到10毫克。一般希望給個體服用的劑量應為可以提供所需支氣管痙攣保護作用的最小劑量，同時給藥方案應簡便。雖然需要快速作用時，注射用組合物或噴霧劑和氣霧劑對于吸收更好，但適于口服的劑型有：片劑，丸劑，錠劑，劑，糖漿等通常更易接受，并且活性化合物組合在能在常規時間釋放出來的丸劑或片劑組合物中。在個別劑型中，片劑含100mg活性物質，每天服1至6次，最好是2至4次。