[其他]單端孢菌烯結合物

無效

• 申請號: 87104045
• 申請日: 1987-04-28
• 公開（公告）號: CN87104045A
• 公開（公告）日: 1988-11-09
• 發明（設計）人: 格薩拉·帕瓦納薩希瓦姆
• 申請（專利權）人: 尼奧爾克斯公司
• 主分類號: C12P17/06
• 分類號: C12P17/06;A61K39/395
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 辛敏忠

本發明總地涉及分子與結合于限定細胞群體作用物的結合，特別是涉及作用物如抗體與單端孢菌烯（trichothecene）的結合物以及使用這些結合物的方法。

使用抗體作為毒性劑的載體，有選擇地殺傷腫瘤細胞是依賴于下述三個不同領域內的研究協作而進行的;（a）發展對于限定的細胞群體如腫瘤細胞具有特異性的多克隆或單克隆抗體（及其片段）;（b）闡明毒性分子的化學性質和適合于它們與抗體相連接的條件;以及（c）生產和分離天然存在的毒性分子。Morgan和Foon（Monodonal????Antibody????Therapy????of????Cancer：Preclinical????Models????and????Investigations;Basic????and????Clinical????Tumor????Immunology，Vol.2，Kluwer????Academic????Publishers，Hingham，MA）及Uhr（Journal????of????Immunology????133：ⅰ-ⅶ，1984）已對單克隆抗體與藥物、植物毒素和核糖體失活蛋白的結合物作過總結。隨著對單克隆抗體研究的不斷進行，人們已對有較高分子量的植物毒素分子產生了極大興趣，因為有證據表明單克隆抗體有可能被用作為這些毒素的高特異性靶作用物。

總的來說，分子量較高的毒素具有特征性的A鏈和B鏈，其中B鏈負責結合（一般是通過外源凝集素與寡糖分子結合），而A鏈則對延伸因子2（EF2）的非可逆抑制起催化作用，從而阻止蛋白質的合成。為此設想用一種特殊的抗體取代B鏈的非特殊性結合能力，有選擇地將A鏈提供給腫瘤細胞。最近已發現了一類稱為“核糖體失活蛋白”（RIP_S）的化合物，表現為具有A鏈的相當物而沒有任何相關聯的B鏈。

然而，實踐中卻出現了許多不利于深入認識這一簡單設想的障礙。首先，顯然很難于通過簡單地親合層析所達到的純度基礎上建立自A鏈除去B鏈的系統。RIP_S和克隆的毒素則是解決該問題的實際途徑。第二，網狀皮內系統將由循環血中除去某些大分子，特別是那些已改變了的大分子如已與毒素結合的抗體。第三，顯然在蛋白質植物毒素上天然存在著糖類的受體。這些亦可促使非特異性攝取，進而產生非特異毒性。最后，一個愈發明確的問題是B鏈不僅可用細胞結合，而且似乎利于A鏈向細胞內尤其是向胞漿內的轉位，從而影響其細胞毒性。

鑒于這些障礙，故該技術領域內需要提供一類能夠克服上述問題，同時又能具有選擇殺傷限定細胞群體（如腫瘤細胞）的能力的結合物。本發明滿足了這種需要，并且進一步提供了其它相關的有利條件。

簡單地說，本發明公開了一種生產單端孢菌烯和結合于限定細胞群體作用物的結合物的方法，其中包括單端孢菌烯與連接分子反應，生成單端孢菌烯衍生物，并將單端孢菌烯衍生物與可同限定細胞群體結合的作用物結合，從而形成結合物。優選的是單端孢菌烯與多克隆或單克隆抗體或其片段形成的結合物，這些抗體或其片段能識別只存在于腫瘤細胞上的抗原或者是與正常組織比較在其腫瘤細胞上表達時得以擴大的抗原。

依據本發明，“單端孢菌烯”被定義為得自半知菌類（fungiimperfecti）或baccharus????megapotamica，或以合成方法制得的，或由真菌產物合成的分子（這些分子作為其共同特征具有一倍半帖烯樣中心環結構），以及簡單大環的單端孢菌烯衍生物等。

本方法包括生成單端孢菌烯衍生物。優選的單端孢菌烯衍生物有單端孢菌烯/碳化二亞胺分子，單端孢菌烯/半琥珀酸分子，順式-烏頭單端孢菌烯，以及單端孢菌烯/N-羥基琥珀酰亞胺酸分子。

本方法的有關方面公開了生產單端孢菌烯結合物改善其溶解性的方法，包括使單端孢菌烯糖基化，用糖基化的單端孢菌烯與連接分子反應，生成單端孢菌烯衍生物，使單端孢菌烯衍生物與可結合限定細胞群體的作用物相結合，從而制成結合物。

參閱以下的詳細描述，將進一步了解本發明的其它有關方面。