[其他]超氧化物歧化酶衍生物制備方法及醫學上的應用

無效

• 申請號: 87104249
• 申請日: 1987-05-16
• 公開（公告）號: CN87104249A
• 公開（公告）日: 1987-12-09
• 發明（設計）人: 井上正康;荻野哲也;森野能昌;廣田昌彥
• 申請（專利權）人: 井上正康;可樂麗股份有限公司
• 主分類號: C12N9/02
• 分類號: C12N9/02;A61K37/50
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊鋼

本發明涉及超氧化物歧化酶衍生物，制備方法及醫學上的應用。

超氧化物歧化酶（在下文中縮寫為SOD）一直被認為廣泛存在于生物體中的一種酶，如動物、植物和微生物中都有，具有分解超氧化物的能力，超氧化物是一種對有機體有害的化合物。最近，人們試圖利用被分離的SOD作為抗炎癥藥物〔Farumashia，17，411（1981）;Current????Therapeutic????Research，16，706（1974）〕。SOD用在對難治療的輻射引起的結腸炎或在予防和治療胃潰瘍病方面已有研究〔Jikken????Igaku（Experimental????Medicine），4（12），39（1986）〕。

從下面敘述的實驗結果很清楚，人型SOD實際上缺乏抗炎癥的活性，而且抗潰瘍的活性很弱。

據說，當靜脈給予SOD在血漿中的半壽期僅4-6分鐘;SOD迅速被代謝并排泄到尿中。為延長SOD在血漿中的半壽期，試圖用聚蔗糖，聚乙二醇或大鼠清蛋白進行修飾，將SOD轉變為大分子。但是，利用聚蔗糖或聚乙二醇修飾的SOD，酶活力大大降低，而大鼠清蛋白修飾的SOD有抗原性。曾報導，菊粉修飾的SOD跟未修飾的SOD比，降低了SOD的活力，卻大大延長了它在血漿中半壽期〔Japanese????Kokai????Tokkyo????Koho????No.58-32826〕。但是，這些修飾的SOD或由于上述原因或由于其分子體積增大，使在組織中的穿透力降低，在實際應用中均有問題。

本發明的目的是提供新的超氧化物歧化酶衍生物，這種衍生物在血漿中半壽期比SOD大大延長，保留絕大部分SOD的酶活力，不增加SOD的分子大小。

本發明的另一個目的是提供新的、安全的超氧化物歧化酶衍生物，它具有藥理學活性，如抗炎癥，防止局部出血損傷，予防大腦水腫等作用。

本發明的第三個目的是提供生產上述超氧化歧化酶衍生物的方法。

本發明的第四個目的是提供此超氧化物歧化酶衍生物作為藥物的應用，例如作為抗炎癥藥物，抗局部出血損傷的保護劑以及用于治療大腦水腫的藥物。

本發明中的這些目的及其他目的和優點，將在下面詳述中使本專業技術人員更清楚地了解。

本發明提供具有如下通式的超氧化物歧化酶衍生物：

〔SOD〕〔Z〕x

式中〔SOD〕是超氧化歧化酶殘基，含1-6個基團，每個基團是從氨基衍生的，通過在相應的氨基上除去一個氫原子后所衍生的，〔Z〕是由下列組份單位組成的一價共聚物殘基：

（a）從下列組成的基團中選擇的一種基團：

其中R¹，R³和R⁵分別是氫原子或甲基;R²是氫原子、氯原子、 溴原子或甲基;R⁴是氫原子或含1-5個碳原子的烷基;R⁶是甲基或乙基。

（b）具有如下通式的基團：

其中R⁷是氫原子或含1-4個碳原子的鏈烷醇，乙二醇單烷基醚（其烷基含1-4個碳原子）或是甘油二烷基醚（其烷基各含1-4個碳原子），作為除去羥基后生成的產物。

（c）具有如下通式的基團：

其中羰基的碳原子通過〔SOD〕氨基的氮原子結合到〔SOD〕上，共聚物殘基具有平均分子量為800-20，000和X是1-6的整數，相當于SOD的基團數目，每個SOD基團是由除去一個氫原子后的氨基衍生來的〔在下文中超氧化物歧化酶衍生物稱為SOD衍生物〕。

本發明也提供了生產上述SOD衍生物的方法，此方法包括使SOD與下列組份單位組成的共聚物（其平均分子量為800-20000）在堿性水溶液中PH為7-11相反應，組份單位如下：

（a）從下列組成基團中選擇的基團，

其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶如上所規定;

（b）具有如下通式的基團：

其中R⁷如上所規定;

（c）具有如下通式的基團：

本發明進一步提供以SOD衍生物作為主要成份的藥劑和藥用組合物。

在附圖中，