[其他]新穎的四環吲哚衍生物

無效

• 申請號: 87104902
• 申請日: 1987-07-18
• 公開（公告）號: CN87104902A
• 公開（公告）日: 1988-02-10
• 發明（設計）人: 坦波里尼·阿爾德米奧;埃塞爾·羅撒那;布拉姆比拉·安佐;薩爾瓦蒂·帕特里西亞
• 申請（專利權）人: 法米達利亞卡羅埃爾巴公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/40;//;20900)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 穆德俊,樊衛民

本發明涉及一些新的四環吲哚衍生物及其制備法。具體地說，本發明提供了具有通式（Ⅰ）結構的新穎的5（10-→9）移動-麥角靈衍生物：

其中，R₁代表氫原子或甲基，R₂和R₃各代表氫原子或者共同代表一個化學鍵，R₄代表氫原子或有1～4個碳原子的烴基，而且n為1或2，以及m為0或1。

這些麥角靈衍生物適用于藥物的鹽類也包括在本發明之中。

在定義R₄時，打算使1～4個碳原子的烴基包括烷基、環烷基和一些不飽和（雙鍵和叁鍵）基團。具有代表性的部分包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、環丙基、甲基環丙基、乙烯基、烯丙基和炔丙基。

適用于藥物的鹽是指這樣一些鹽，它們保持有生物學特性和游離堿的性質，但這些鹽是生物學上或其它方面所需要的，它們與無機酸（例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸）和如下述有機酸形成的乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸或水揚酸反應生成。

本發明還提供了制備通式（Ⅰ）之5（10-→9）移動-麥角靈衍生物的方法，其中包括使（Ⅱ）5（10-→9）移動-麥角靈與化合物（Ⅲ）的縮合步驟，以及用有機過酸類使形成的環狀化合物進行N-氧化的附加步驟，以便產出其中m為1的化合物（Ⅰ）。

其中：R₁R₂R₃R₄和n的定義如上。所說的過酸類例如過苯甲酸、單過氧鄰苯二甲酸或間氯過苯甲酸。這種縮合-環化過程，可以在50～100℃溫度下，加有鹽酸之類酸的條件下在水或乙醇之類溶劑中進行2～10小時。所說的附加的N-氧化過程，可以在0～25℃溫度下，在氯仿、四氫呋喃或二甲基甲酰胺之類溶劑中進行2小時。利用已知方法，用已知化合物可以制備5（10-→9）-麥角靈類化合物（Ⅱ）。

按照一個優先的方法，其中n為1的化合物（Ⅱ）可用適宜的5（10-→9）移動-麥角靈甲胺與丙烯酸乙酯反應得到。也可以在磷酸鉀之類堿性清除劑存在下，使其中n如上面定義的Br（CH₂）nCOOC₂H₅化合物與適宜的5（10-→9）移動-麥角靈甲胺反應，生成化合物（Ⅱ）。化合物（Ⅲ）是已知物質，而且當R₄＝H時可以通過其適當的鹽酸之類酸反應現場制得。按常規方法，可以把游離堿形式的化合物（Ⅰ）轉變成酸加成鹽或者反方向轉化。

本發明的化合物及其適宜于藥物的鹽，是有用的抗高血壓藥劑，有持續的治療作用，且其活性持續時間長。

抗高血壓活性的評價法

動脈內平均血壓（MBP）的測定是在氟烷麻醉下的大鼠（SHR）的右頸總動脈中插入一些導管（PE50，Claiy????Adams）來進行的。手術后24小時，把這些大鼠放在Ballman籠內，并且經過一個原料換能器把這些動脈插管與Beckman血壓記錄儀相連，以便連續監測平均血壓。

記下徑口投藥前的MBP值（基礎值）以及投藥后經過15-30-60-120-240分鐘直至24小時為止的各個MBP值。給數組大鼠（每組7～8只）經口服單劑試驗化合物或載體甲基纖維素0.5%（重/體積）（0.2ml/100g體重），用劑量應答回歸線算出每種化合物的ED₂₉值。

作為參考標準藥，還試驗了甲巰丙脯酸。

表1中給出了對于各種試驗化合物所得到的ED₂₅值（使平均血壓下降25mmHg柱的劑量）。

毒性的評定

使每組（三只）雄鼠經口服不同劑量水平的藥劑，以便測定定向毒性。投藥后觀察7天。測得的數據（LD₉₀）匯總于表1之中。

表1

LD₉₀ED₂₉和極限

化合物

mg/kg口服????P（按重量）＝0.05，mg/kg，口服

FCE24379

實施例1b????＞800????1.229（0.661-1.845）

FCE24778

實施例1c????＞800????0.402（0.297-0.511）

FCE24378