[其他]酰胺衍生物的生產方法

無效

• 申請號: 87105189
• 申請日: 1987-07-23
• 公開（公告）號: CN87105189A
• 公開（公告）日: 1988-04-06
• 發明（設計）人: 布賴恩·羅伊·霍洛韋;拉爾夫·豪;包伯·星·拉奧;唐納德·斯特里布林
• 申請（專利權）人: 帝國化學工業公司
• 主分類號: C07C103/76
• 分類號: C07C103/76;C07C93/06;A61K31/16
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 林玉貞

本發明涉及新的酰胺衍生物，更具體地說，是涉及含有（2-羥基-3-苯氧基丙基）氨基的新的苯氧基乙酸酰胺衍生物。這些酰胺衍生物能在溫血動物體中刺激熱產生，并能用于肥胖病及有關病如糖尿病患者成年開始的肥胖病的治療。本發明還提供施用于溫血動物的本發明的酰胺衍生物的藥物組合物、生產該衍生物的方法、該衍生物用于治療肥胖病及有關病和/或用于生產治療肥胖病和有關病的熱產生藥物。

歐洲專利申請公開號171760曾介紹了一系列酚類苯氧乙酸酰胺衍生物，它是治療充血的心臟病有價值的離子莨菪劑（ionotropic????agents）。目前我們意外的發現（這是本發明的基礎）以下定義的式Ⅰ的某些新的酰胺衍生物不同于先有技術中沒有酚羥基的那些化合物，對心病患者只產生較小刺激的用藥量就具有顯著的熱產生性能。應當了解熱產生效應的選擇性，對作為治療肥胖病和有關病的有效藥劑來說是一項重要的條件。

按照本發明提供的式Ⅰ酰胺衍生物（它將與由Roman numerals所發現的其他化學式一起在下文列出）或其藥物學上可接受的酸加成鹽，其中R¹是氫或氟;R²是任意具有囟代的苯基、（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基取代基、（3-6C）環烷基、（1-4C）烷基，其中與NR²R³的氮相連的碳原子有1或2個氫、或R²是（3-4C）鏈烯基;上述兩個R²中的任何一個可任意含有羥基、氨基甲酰基、（1-4C）烷氧基、苯基或氯苯基取代基;R³是氫、甲基或乙基;或R²和R³一起組成（4-7C）聚亞甲基，其中一個亞甲基單元可任意被位于離NR²R³的氮原子至少有兩個碳原子之遠的氧或硫所取代，其中兩個相鄰的亞甲基單元可任意地被與上述（4-7C）聚亞甲基稠合的苯環的2個碳原子所取代，苯環本身可任意具有鹵代、（1-4C）烷氧基、（1-4C）烷基、三氟甲基、氰基或硝基取代基。

可以理解式Ⅰ化合物含有一個或多個不對稱碳原子，并以旋光對映體或不旋光的外消旋物存在。本發明包括任何對映體、外消旋物和/或（當存在2個或2個以上不對稱碳原子時）非對映異構體，它們在溫血動物中具有熱產生性能。對如何通過外消旋物的拆分或立體選擇合成來制備各個具體的對映體，以及如何用下文所述的標準試驗來測定熱產生性能都是化學藥物技術領域中為人們所熟知的。

-OCH₂CONR²R³通常是定位在對應于氧乙基氨側鏈的間位或對位上，其中對位是優選的。

R¹是優選基團是氫。

當R²是上述所定義的（1-4C）烷基或（3-4C）鏈烯基時，R²的特定基團是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、烯丙基或任意具有選自羥基、氨基甲酰基、（1-4C）烷氧基（如甲氧基或乙氧基）、苯基和氯苯基（特別是對-氯苯基）的取代基的2-甲基-2-丙烯基。

當R²是苯基時，R²的特定基團是未取代的苯基或帶有選自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基、氰基和硝基取代的苯基。

當R²是（3-6C）環烷基時，R²的特定基團是環丁基、環戊基或環己基。

當R²是苯基，或R²和R³一起組成的部分是上述所定義的芐基時，可能有的任意取代基的特定基團包括：

鹵代、氟、氯和溴;

（1-4C）烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基;及

（1-4C）烷基：甲基、乙基、丙基、異丙基叔丁基。

R³的優選基團是氫。

當R²和R³一起組成（4-7C）聚亞甲基時，R²和R³的特定基團是四亞甲基或五亞甲基，當R²和R³一起組成一個亞甲基單元被氧或硫取代的（4-7C）聚亞甲基時，R²和R³的特定基團是乙烯氧基乙烯或乙烯硫代乙烯。