[其他]具有強(qiáng)心的、抑制磷酸二酯酶部分III的性質(zhì)和/或腎血管舒張性質(zhì)的4-氮取代的異羥基喹啉化合物

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87105724
• 申請(qǐng)日: 1987-07-07
• 公開（公告）號(hào): CN87105724A
• 公開（公告）日: 1988-03-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 拉米沙·馬·卡諾吉艾;羅伯特·法洛泰科;阿方素·杰·托拜厄;杰弗里·巴·普雷斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 鄰位藥品公司
• 主分類號(hào): C07D217/24
• 分類號(hào): C07D217/24;A61K31/47
• 代理公司: 中國(guó)專利代理有限公司
• 代理人: 林玉貞

本發(fā)明涉及到3-異羥基喹啉化合物，該化合物具有強(qiáng)心，抑制磷酸二酯酶部分Ⅲ的性質(zhì)和/或腎血管舒張性質(zhì)，并涉及合成的方法和使用這些化合物的方法。

具有強(qiáng)心性質(zhì)的化合物能使心臟肌肉（特別是心?。┨鴦?dòng)得更為有力和有效。因?yàn)閺?qiáng)心劑能減輕狀況的早期效應(yīng)之一-體內(nèi)組織中流體的積累，因此它們常常用于治療心力衰竭。血液循環(huán)也有改善。

以劑量依賴的方式給強(qiáng)心劑，得到已知的“陽性心肌收縮效應(yīng)”或增加心肌的收縮力。洋地黃是最常用的強(qiáng)心劑之一;其他的包括哇巴因和羊角拗定。

給與血管舒張藥或血管舒張劑，能使血管肌肉松弛。這樣就有擴(kuò)大血管通道，降低血流的阻力和降低血壓的效應(yīng)。因此，有更多的血到達(dá)組織。這種制劑的實(shí)例包括：硝酸甘油，其他硝酸鹽，肼苯噠嗪及其類似物。當(dāng)然，腎血管舒張藥使與腎臟連結(jié)的血管肌肉松弛。

磷酸二酯酶將環(huán)狀的AMP（環(huán)狀的腺甙-磷酸或“CAMP”）轉(zhuǎn)變?yōu)?′-AMP。磷酸二酯酶部分Ⅲ是生物活性的磷酸二酯酶的一個(gè)例子。包括茶堿和咖啡在內(nèi)的化合物阻止磷酸二酯酶的活性和阻止其破壞CAMP，因此，在血液中保持CAMP的高水平。

具有強(qiáng)心的和血管舒張性質(zhì)，并且也能抑制磷酸二酯酶水解活性的化合物，能實(shí)質(zhì)上改進(jìn)目前常用的化合物，該化合物不具有上述的每個(gè)性質(zhì)。

與異喹啉和異羥基喹啉相關(guān)的許多化合物在文獻(xiàn)中都已有描述。

Kreighbaum等人（Mead????Johnson公司）的美國(guó)專利3798225，3910927和4015006涉及到2-取代的3-（2H）-異喹諾酮和2-取代的3-烷氧基異喹啉，報(bào)導(dǎo)了在口服后它們具有減血壓和外血管舒張的性質(zhì)。這些專利特別涉及到上述化合物的1-芐基衍生物。

3-羥基-6，7-二甲氧基-1-甲基異喹啉和相應(yīng)的異構(gòu)形式6，7-二甲氧基-1-甲基-3（2H）-異喹諾酮，該化合物是本發(fā)明幾種化合物的母體化合物，它們的制備已與相應(yīng)的3-乙氧基和3-乙酸基衍生物的制備一起報(bào)導(dǎo)?！睟entley等人，J.Chem????Soc.，1763（1952）;Dorofeenko等人，USSR????Auther′s????Certificate????No.207.921.CA.69，52003x（1967）;以及D.Evans等人，J.Chem.Soc.（B），590（1967）〕

在本發(fā)明中用作原料的化合物是按照我們?cè)?986年7月7日申請(qǐng)的共同待批申請(qǐng)的No.ORTH463概要中所描述的，全部所述步驟在此作為參考列入。

1-苯基異喹啉的衍生物是在德國(guó)公開說明書DE3227741中有描述，該專利授予Hoechst????A-G。報(bào)導(dǎo)了該化合物具有抗抑郁藥活性。Bartmann等人的美國(guó)專利4282222和4282223（轉(zhuǎn)讓給Hoechst????A-G）描述了包括3-哌啶子基、3-哌嗪基和3-哌嗪基N-取代的衍生物的異喹啉，報(bào)導(dǎo)了它們具有抗抑郁藥的活性。

Zinnes等人的美國(guó)專利No.3641032中（Warner-Lambert公司）描述了免疫抑制劑組合物，該組合物包括2-乙基-3-羥基-1（2H）-異喹諾酮二苯基氨基甲酸酯。

Archibald等人的美國(guó)專利No.3870721涉及到4-鏈烷?；被愢?-鏈烷?；趸?4-鏈烷?；被惲u基喹啉。報(bào)導(dǎo)了可以抑制血小板凝聚的典型異喹啉二酮是4-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫-1，3-異喹啉二酮。

Geerts等人的美國(guó)專利3954771，（該專利轉(zhuǎn)讓給UCB????Society????Anonyme）描述了制備2H-3-異喹諾酮的制備方法。上述化合物是作為合成1，4-二氫基-1，4-橋亞乙基異喹啉-3（2H）-酮的前體，（在美國(guó)專利3781436中有描述），報(bào)導(dǎo)了該化合物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中（CNS-活性），對(duì)包括失眠和眩暈等疾病的治療是有活性的。

Ghosez等人（UCB????Societe????Anonyme）的美國(guó)專利No.4041077描述了在2H-3-異喹諾酮的合成中N-芐基-2，2-二甲氧基乙酰胺的使用，依次也可以用于合成1，4-二氫基-1，4-橋亞乙基-異喹啉-3（2H）-酮。

本發(fā)明考慮了3-異羥基喹啉，含有作為活性組份的3-異羥基喹啉化合物的藥物組合物患有心臟病的哺乳動(dòng)物的治療方法和合成該化合物的方法。術(shù)語“3-異羥基喹啉”“異羥基喹啉”以及其字面上的形式，在這里用來指出本發(fā)明有用的化合物。

特別是，本發(fā)明考慮到了具有以下結(jié)構(gòu)式Ⅰ的3-異羥基喹啉：