[其他]喹唑啉二酮和吡啶并嘧啶二酮及其制備方法

無效

• 申請號: 87105791
• 申請日: 1987-08-20
• 公開（公告）號: CN87105791A
• 公開（公告）日: 1988-03-09
• 發明（設計）人: 約翰·亞當斯·洛
• 申請（專利權）人: 美國輝瑞有限公司
• 主分類號: C07D239/96
• 分類號: C07D239/96;C07D471/04;C07D257/04
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 王巍,戒佩莊

本發明涉及可被烷基或取代烷基在3位取代的1-苯基喹唑啉1H，3H-2，4-二酮和1-苯基吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶1H，3H-2，4-二酮、含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，以及用這種化合物的治療方法。

美國專利3，912，736和3，984，415號公開了下式的吡啶并嘧啶：

式中：A可以是氫、烷基或芳烷基，R¹是硝基、鹵素、三氟甲基及其它取代在。德國專利公開2334266號公開了同樣內容。相同的喹唑啉化合物可從美國專利3.794，643號和4，016，166號中獲知。公開的這些化合物具有中樞神經系統阻抑、止痛和抗炎活性。

本發明化合物是具有式Ⅰ的喹唑啉-1H，3H-2，4-二酮和吡啶并-〔〔2，3d）-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮或其藥物上可接受的酸加成鹽，其中R¹是氫、1～3個碳原子的烷基、環戊基甲基、環己基甲基、降冰片甲基、〔2，2，2〕雙環辛基甲基，或芐基、被鹵素、三氟甲基、硝基、羧基或CO₂M任意取代芐基的苯基，其中M是藥物上可接受的陽離子;Y是羧基、有1～6個碳原子烷氧基的烷氧羰基、芐氧羰基、羧酰胺基、有1～6個碳原子烷基的N-烷基羧酰胺基或M為上述定義的CO₂M，Z是N或CH，只要當Z是CH時，R₁是芐基，Y包括由1～3個碳原子的烷基或芐基任意取代的四唑。

當Z是N時，Y可在1-苯基的間位或對位被取代。當Z是CH時，Y被間位取代。當R₁是取代芐基時，取代發生在間位和/或對位。

本發明的特效化合物是那些R₁為芐基，Z為N或CH及Y是N-甲基-羧酰胺基或甲氧羰基的化合物。

本發明包括藥物組合物，其中含治療抑郁癥和牛皮癬或氣喘病的炎癥的有效量，或止痛有效量的式Ⅰ化合物，其中R、Y和Z如上述定義，以及藥物上可接受的載體或稀釋劑。

本發明還包括治療抑郁癥和牛皮癬或氣喘的炎癥的方法，或感應止痛的方法，其使接受療者在需要這種治療或感應中服用式Ⅰ化合物的有效量，其中R₁、Y和Z如上述定義。

式Ⅰ化合物中R₁如上述定義，只是R₁不是由羧基取代的芐基時，如上述定義的Y可在有酸性催化劑存在下，由式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應進行制備。式Ⅱ中X是1～6個碳兩子的烷氧基，Y₁是除羧基外的Y。式Ⅲ中R₁如上述定義，除了R₁是羧基取代的芐基時，羧基是酯基那樣的保護護基，酯基接著水解分離出羧基。

在二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、四氫呋喃或醇的有機溶劑中，在有氯化氫酸性催化劑存在下可以方便地實施環化反應，該反應溫度并不嚴格，可以是室溫或更高，如高達約200℃。然而，最好在所用溶劑的回流溫度下反應。

Y是羧基的羧酸（Ⅰ）可由其中Y是烷氧羰基的相應化物通過在乙醇堿中常規水解來制備。這種堿可以是氫氧化鉀。

其中R₁是由羧基取代的芐基的化合物（Ⅰ）是由R₁如烷氧羰基的保護基的對應化合物（Ⅰ），通過上述常規的水解進行制備的，其中，烷氧羰基中的烷氧基具有1～6個碳原子。

其中Y是芐氧羰基的化合物（Ⅰ）可在酸或堿的催化劑存在下，用芐醇對化合物（Ⅰ）的酯基轉來制備，化合物（Ⅰ）中的Y是烷氧羰基。

Y是羰酰胺基或N-烷基羧酰胺基的酰胺（Ⅰ）可由對應的羧酸（Ⅰ）分別與氨或烷基胺反應進行制備，其中烷基胺的烷基含1～6個碳原子。

在惰性氣氛如氮氣氛下，使2-氯煙酸與3-氨基苯甲酸反應，制備式Ⅱ的化合物。該反應通常在如二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、四氫呋喃或醇的有機溶劑中進行。最好有金屬化合物存在，如銅粉未或溴化銅，以及像堿金屬碳酸鹽或堿金屬氫氧化物的無機堿，或是像三烷基胺或吡啶的有機堿存在。該反應溫度并不嚴格，可以是室溫或高至約150℃，最好在所用有機溶劑的回流溫度下進行。