[其他]N-(s-3-烷基庚酰基)-D-r-谷氨酰基-甘氨酰基-D-丙氨酰的制備方法和中間體

無效

• 申請號: 87105898
• 申請日: 1987-08-26
• 公開（公告）號: CN87105898A
• 公開（公告）日: 1988-03-09
• 發明（設計）人: 查爾斯·威廉·默蒂阿肖
• 申請（專利權）人: 美國輝瑞有限公司
• 主分類號: C07C57/03
• 分類號: C07C57/03;C07K5/08
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

1、制備R-3-甲基-4-庚烯酸或R-3-乙基-4-庚烯酸的方法，該方法包含以下步驟：

(a)消旋反式-4-已烯-3-醇或反式-4-庚烯-3-醇與叔丁基氫過氧化物反應，反應是在有數量足以氧化S-對映體并保留未反應的反式-R-4-已烯-3-醇或反式-R-4-庚烯-3-醇的四異丙醇鈦及L-(+)-酒石酸二異丙酯存在進行，

(b)在酸存在下，上述反式-R-4-已烯-3-醇或反式-R-4-庚烯-3-醇與原乙酸三[(C₁-C₃)烷基酯縮合，得R-3-甲基-4-庚烯酸(C₁-C₃)-烷基酯或R-3-乙基-4-庚烯酸(C₁-C₃)-烷基酯，及

(c)水解上述(C₁-C₃)烷基酯，形成R-3-甲基-4-庚烯酸或R-3-乙基-4-庚烯酸。

2、制備5-3-甲基-庚酸的方法，該方法包含以下步驟：

（a）消旋反式-4-己烯-3-醇或反式-4-庚烯-3-醇與叔丁基氫過氧化物反應，該反應是在有數量要足以氧化S-對映體并保留未反應的反式-R-4-己烯-3-醇或反式-R-4-庚烯-3醇的四異丙醇鈦及L-（+）-酒石酸二異丙酯存在下進行，

（b）在酸的存在下，使反式-R-4-己烯-3-醇或反式-R-4-庚烯-3-醇與原乙酸三〔（C₁-C₃）烷基〕酯縮合，得R-3-甲基-4-庚烯酸（C₁-C₃）烷基酯或R-3-乙基-4-庚烯酸（C₁-C₃）烷基酯，或者

（c）水解上述（C₁-C₃）烷基酯，形成R-3-甲基-4-庚烯酸或R-3-乙基-4-庚烯酸;及

（d）催化氫化上述4-庚烯酸，生成S-3-甲基庚酸或S-3-乙基庚酸;或

（e）催化氫化上述（C₁-C₃）烷基酯，生成S-3-甲基庚酸（C₁-C₃）烷基酯或S-3-乙基庚酸（C₁-C₃）烷基酯，及

（f）水解上述S-3-甲基庚酸酯或S-3-乙基庚酸酯，生成S-3-甲基庚酸式S-3-乙基庚酸。

3、按照權利要求1或2的方法，其中（C₁-C₃）烷基各為乙基，而酸為AlCl₃。

4、制備R-3-甲基-4-庚烯酸或R-3-乙基-4-庚烯酸的方法，該方法包含以下步驟：

（a）消旋反式-4-己烯-3-醇或反式-4-庚烯-3-醇與叔丁基氫過氧化物反應，反應是在數量足以氧化S-對映體并且保留未反應的反式R-4-己烯-3-醇或反式-R-4-庚烯-3-醇的四異丙醇鈦及L-（+）-酒石酸二異丙酯存在下進行，

（b）在Hg（CH₃CO₂）₂存在下，使反式-R-4-己烯-3-醇或反式-R-4-庚烯-3-醇與乙基乙烯基醚反應，生成相應的0-乙烯基醚，

（c）上述0-乙烯基醚在惰性溶劑中加熱重排，生成R-3-甲基-4-庚烯醛或R-3-乙基-4-庚烯醛，及

（d）在稀無機酸中用鉻酸酐氧化上述4-庚烯醛，生成上述的R-3-甲基-4-庚烯酸或R-3-乙基-4-庚烯酸。

5、按照權利要求4的方法，其中無機酸是硫酸。

6、制備S-3-甲基-6-庚烯酸的方法，該方法包含以下步驟：

（a）在惰性溶劑中，使S-6-羥基-4-甲基-己醛或S-6-（被甲硅烷基保護的）羥基-4-甲基己醛與亞甲基三苯膦反應，形成S-7-羥基-5-甲基-1-庚烯或S-7-（被甲硅烷基保護的）羥基-5-甲基-1-庚烯，

（b）當步驟（a）含有甲硅烷基保護基團時，該保護基團在稀無機酸中水解，形成S-7-羥基-5-甲基-1-庚烯，可作為單獨的一步進行，或與下一步驟同時進行，及

（c）使上述S-7-羥基-5-甲基-1-庚烯與鉻酸酐在稀無機酸中氧化，形成S-3-甲基-6-庚烯酸。