[其他]N-(s-3-烷基庚酰基)-D-r-谷氨酰基-甘氨酰基-D-丙氨酰的制備方法和中間體

無效

• 申請號: 87105898
• 申請日: 1987-08-26
• 公開（公告）號: CN87105898A
• 公開（公告）日: 1988-03-09
• 發明（設計）人: 查爾斯·威廉·默蒂阿肖
• 申請（專利權）人: 美國輝瑞有限公司
• 主分類號: C07C57/03
• 分類號: C07C57/03;C07K5/08
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

本發明涉及式（Ⅰ）所示的免疫調節劑有利的制備方法，

式（Ⅰ）中R是甲基或乙基;和R⁴及R⁵各是氫，或R⁴及R⁵之中一個是氫，另一個是（C₁-C₆）烷基或（C₆-C₈）環烷基甲基;本發明還涉及反式-R-3-烷基-4-庚烯酸（Ⅵb，見后）、S-3-甲基-6-庚烯酸（Ⅹb，見后）和S-3-烷基-庚酸的制備方法和中間體，S-3-烷基庚酸的絕對立體化學式為

式（Ⅱ）中R規定如上，它們可用作合成式（Ⅰ）化合物的中間體;本發明涉及絕對立體化學式如（Ⅲ）所示的免疫調節劑（或前體）或其可用作醫藥的鹽，

式（Ⅲ）中兩個虛線中之任一個代表一個雙鍵而不是兩者同時都代表雙鍵，R規定如上，R²及R³兩者都是氫（Ⅲa）或其可作醫藥用的鹽或R²和R³各自獨立地為（C₁-C₆）烷基，（C₆-C₈）環烷基甲基或芐基（Ⅲb），附帶條件是當末端6，7-位是雙鍵時，R是甲基。

旋光純的S-3-甲基庚酸（Ⅱ，R＝CH₃）原先由其相應的消旋體在-15℃通過多次重結晶其奎寧鹽得到，產率未詳細說明〔Levene等人J.Biol.Chem.，1932年95卷1-24頁，在18頁上，文獻中稱作2-正丁基丁酸-4〕。具有旋光活性的3-甲基庚酸相繼報道可用一些其它的方法制備〔Soai等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun，1985年469-470頁;Oppolzer等人，Helv.Chim.Acta.1985年68卷212-215頁;Ohno等人，美國專利1986年4，564，620;Mori等人，Synthesis 1982年752-753頁;Oppolzer等人，Helv.Chim.Acta.1981年64卷2808-2811頁;Mukaiyama等人，Chem.Lett.1981年913-916頁;Posner等人，J.Am.Chem.Soc.1981年103卷2886-2888頁;Mukaiyama等人，Bull.Chem.Soc.Japan，1978年51卷3368-3372頁;Meyers等人，J.Am.Chem.Soc.1976年98卷2290-2294頁〕，但這些制備方法有一個或多個缺點（最大可能收率為50%，至少有50%不需要的副產物需要處理;至少有50%的不需要的副產物一直帶到操作過程的最終幾步;得到的產物酸不是旋光純的;需要應用大規模制備中難于操作的有機金屬試劑;總收率低;和/或所需試劑不易得到）。

現在所用的不對稱環氧化作用〔所謂夏普勒斯（Sharpless）拆分〕以前已報告過（Katsuhi和Sharpless，J.Am.Chem.Soc.，1980年102卷5974-5976頁;Sharpless等人，Pure????Appl.Chem.，1983年55卷589-604頁）;此外還有立體定向的克萊森（Claisen）縮合反應（Chan等人，美國專利4，045，475）。

比較新的免疫藥理學領域，特別是涉及免疫調節部分，取得迅速發展。種種天然發生的化合物已被研究，包括四肽妥福特西（tuffsin），化學名為N-〔1-（N-L-蘇氨酰基-L-賴氨酰基）-L-脯氨酰基〕-L-精氨酸。多把注意力集中于合成聚糖肽衍生物，特別是那些稱為胞壁酰二肽的化合物。

式（Ⅰ）的免疫調節劑（當R⁴＝R⁵＝H時一般為無定形冷凍干燥物）和它們的使用方法早在1985年11月25手提出申請的與此有關的國際專利（PCT）申請系列號PCT/US85/02351中敘述。由于人們還不能公開地獲得該申請，這些化合物的制備和它們的使用方法已并入本公開以支持應用。

其它的免疫興奮肽類在一些專利說明書中已有敘述：

L-丙氨酰基-α-戊二酸N-酰基二肽類，（見于1981年1月15日公布的西德專利3，024，355）;

含有D-丙氨酰基-L-谷氨酰基部分或L-丙氨酰基-D-谷氨酰基部分的四-和五-肽類（分別見于1981年2月4日公布的英國專利2，053，231和西德專利3，024，281）;