[其他]含乙炔苯基的視黃酸衍生物的生產(chǎn)

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 87106553
• 申請日: 1987-09-22
• 公開（公告）號: CN87106553A
• 公開（公告）日: 1988-05-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 洛山法·A·S·陳德拉勒拿
• 申請（專利權(quán)）人: 阿勒根公司
• 主分類號: C07C69/614
• 分類號: C07C69/614;C07C69/78;C07C69/606;C07C63/06
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 林玉貞

本發(fā)明涉及具有類視黃質(zhì)活性的新穎化合物，更具體地說，本發(fā)明涉及其中在視黃酸的含酸部份的三個烯烴單位都被乙炔基苯基官能基所取代的化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對視黃酸結(jié)構(gòu)作此種修正可保有類視黃質(zhì)的活性。

日本專利56-123903所揭示的殺線蟲化合物，具有結(jié)構(gòu)式2-（2-（（（1，1-二甲基）-二甲基甲硅烷基）氧基）乙基-α-（4-（2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基）-3-丁烯-1-炔基）-1-環(huán)戊烯-1-甲醇，系采用本文所揭示的化合物的1-（2′，6′，6′-三甲基-環(huán)己-1′-烯基）-丁-1-烯-3-炔部分。然而，該部分是日本專利化合物與本文所揭示化合物之唯一類似點，此種化合物并未包括本發(fā)明。

本發(fā)明包括式Ⅰ化合物

式中n為0-5而A為H，低級烷基，或-COOH或藥物可接受的鹽，或其酯或酰胺;-CH????OH或其醚或酯;或-CHO或縮醛衍生物。

本發(fā)明的第二特點系有關(guān)式Ⅰ化合物用于治療皮膚病，例如痤瘡，毛囊角化病，牛皮癬，魚鱗癬，濕疹，異位性皮膚炎小上皮癌的用法。這些化合物也可用于治療關(guān)節(jié)疾病及其他免疫疾患（例如，紅斑性狼瘡），用于促進創(chuàng)傷愈合及治療干眼病候群。

本發(fā)明也關(guān)于包含式Ⅰ化合物與藥用可接受的賦形劑混合之藥物配方。

另一特點，本發(fā)明系關(guān)于其中A為酸或酯官能的式Ⅰ化合物的制法，該方法包含使式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物在Pd（PQ₃）₄（Q為苯基）或類似之復合物存在下反應(yīng)

式中n為0-5而A為H，低級烷基，COOR其中R為本文所定義的酯基，-CH₂OH的醚或酯或-CHO的縮醛衍生物，而當n＝0時X為Br或I，較好為I，或當n為1-5時為I;或同系化如下式化合物

式中n為0-4，而A為COOH，或

將式Ⅰ之酸轉(zhuǎn)化成鹽;或

將式Ⅰ之酸轉(zhuǎn)化成酯;或

將式Ⅰ之酸轉(zhuǎn)化成酰胺;或

將式Ⅰ之酸還原成醇或醛;或

將式Ⅰ之醇轉(zhuǎn)化醚或酯;或

將式Ⅰ之醇氧化成醛;或

將式Ⅰ之醛轉(zhuǎn)化成縮醛。

實施例

本文所用的“酯”一詞代表且包括所有有機化學傳統(tǒng)使用之名詞定義范圍內(nèi)之任一種化合物，包括有機酯及無機酯。當A為-COOH時，本詞包括使用醇或硫醇處理此官能基所衍生的產(chǎn)物。當從A為-CH₂OH的化合物衍生得到酯時，本詞包括從可形成酯的有機酸例如磷基及硫基酸衍生得到的化合物，或式-CH₂OCOR化合物，式中R為任何經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族，芳香族，雜芳香族或脂肪族-芳香族基。

較佳酯系從10或10以下的碳原子的飽和脂肪族醇或酸衍生而得，或從5至10碳原子的環(huán)狀或飽和脂肪族環(huán)形醇或酸衍生而得。特佳的脂肪族酯為從低級烷基酸或醇衍生而得。在此，及在出現(xiàn)的他處，低級烷基代表具有1-6碳原子。也屬較佳者為苯基或低級烷基苯基酯。

酰胺具有有機化學界傳統(tǒng)使用的該名詞定義。此種情況下包括未取代酰胺及所有脂肪族及芳香族一-及二-取代酰胺。較佳酰胺為從10或10以下碳原子的飽和脂肪族基或5至10碳原子的環(huán)形或飽和脂肪族-環(huán)形基衍生而得的一-及二-取代酰胺。特佳酰胺為從飽和及不飽和低級烷基胺類衍生而得。也屬較佳者為從取代及未取代之苯基或低級烷基苯基胺類衍生而得之一-及二-取代酰胺，未取代的酰胺也屬較佳。

縮醛包括式-CK基團，式中K為（-OR）₂。在此，R為低級烷基。同時，K可為OR₁O-，式中R₁為2-5碳原子的低級鏈烯烴，直鏈或支鏈。

對本發(fā)明具有可形成鹽類官能基，例如酸或胺官能基的任何化合物皆可制成藥物可接受鹽。藥物可接受鹽為任何保有親代化合物活性而對用藥個體以及投藥方式未賦予任何有害或非所需效應(yīng)的任一種鹽。

藥物可接受鹽可從有機或無機酸或堿衍生而得。鹽可為一價或多價離子。特別感興趣者為無機離子，鈉，鉀，鈣，及鎂。有機鹽可使用胺，尤其銨鹽例如一-，二-及三烷基胺或乙醇胺制得。鹽也可使用咖啡因，托美沙明及類似分子而生成。

本發(fā)明的較佳化合物為式Ⅰ化合物中的取代基與苯環(huán)上的乙炔基鏈呈對位者;n為0，1或2;而A為-COOH，堿金屬鹽或有機胺鹽，或低級烷基酯，或-CH₂OH及其低級烷基酯。最佳化合物為：

4-〔4′-（2″，6″，6″-三甲基-環(huán)己-1″-烯基）-丁-3′-烯-1′-炔基〕苯甲酸乙酯;及