[其他]對動物腸部釋放生物活性物質的微粒制劑

無效

• 申請號: 87106794
• 申請日: 1987-08-26
• 公開（公告）號: CN87106794A
• 公開（公告）日: 1988-06-29
• 發明（設計）人: 索馬斯·科·薩·英格
• 申請（專利權）人: 索馬斯·科·薩·英格
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K37/48;A61K47/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 顧柏棣

本發明涉及對動物腸部釋放生物活性物質用的微粒制劑。本發明還涉及生產這種微粒制劑的方法。

由消化道吸收生物活性物質主要在腸內進行。

許多生物活性物質是酸不穩定的，而且暴露在酸性條件中會變性，或者發生化學改性，以致失去活性。當生物活性微粒經口腔給動物服用時會產生問題，許多需通過胃的醫用化合物和獸醫用化合物即是例子。

動物的胃部，由于胃膜中壁細胞所產生的氫離子而呈高酸性。胃部的pH可能低到1pH單位。因此，許多生物學化合物在到達進行吸收的腸部之前不可逆地發生變性、變異及/或破壞。

許多有效的治療化合物和必要無機物對胃有刺激。尤其是，阿斯匹林、Ee²⁺、Fe³⁺、Zn²⁺、K⁺、在口服時對胃產生刺激。該刺激能引起胃膜形成潰瘍。這一缺點抵消了這些化合物的治療優點。

動物體內由于遺傳障礙或胰腺疾病而引起的消化酶缺乏或者不平衡，可口服酶來治療。然而，這些酶中的許多酶對酸不穩定，而且在到達腸部之前就在胃的酸性區不可逆地變性。因此，必須給以大劑量的酶，致使療效低而費用昂貴。

生物活性物質在經過反芻動物的瘤胃時經受堿性pH條件而常常變性。這也對成功地使用口服治療劑起著阻礙作用。

本發明的目的在于提供一種對動物腸道釋放生物活性物質的制劑和方法，該制劑消除或顯著減少由于胃部酸性條件或瘤胃堿性條件而引起的生物活性損失。

按照本發明的一個方面，提供了一種微粒制劑，該制劑有一個含一種或多種固著形式生物活性物質的藥心，該藥心被包封在一種水溶性膜內并涂一層腸溶層，該層含有堿溶、酸不溶的聚合物或一種高分子量聚合物，該聚合物的結構取代有或者含有脂肪酸或其他能被腸溶溶解物質的窗孔。

生物活性物質指醫用化合物及獸醫化合物;酶，如β-半乳糖苷酶和菠蘿蛋白酶;維生素，如維生素B₁₂;金屬離子，如Fe²⁺、Fe³⁺、Zn²⁺、K⁺;抗生素、抗菌素及其醫藥容許的鹽;蛋白質、疫苗、氨基酸及其微生物。

“固著形式”指生物活性物質被固定在凝膠狀物質中，包封在半滲透膜內、吸收到吸收劑上或者與螯合劑鍵合。

生物活性物質舉例來說，可用下列任何方法來固著：

（a）夾裹法-將生物活性物質摻入凝膠狀物質心部或包封在半滲透膜內;

（b）交聯法-利用交聯劑使生物活性物質形成分子間交聯;或

（c）載體鍵合法-借助離子鍵及/或共價鍵使生物活性物質與水溶性物質產生物理或化學鍵合。

固著需進行得使生物活性物質在固著或釋放時均保持活性。

可通過生物活性物質同一定條件下能形成凝膠的物質混合，將生物活性物質夾裹在心部，以使生物活性物質夾裹在所形成的凝膠基質中。凝膠形成劑的例子包括K-角叉藻聚糖、藻酸、明膠、纖維素或其衍生物、或者各種能形成凝膠的合成聚合物，例如聚酰胺或脫乙酰殼多糖。

如果使用吸收劑，則以微粒活性炭為佳。

如果使用螯合劑的話，可包括乙二胺四乙酸（EDTA），乙二胺四乙酸鹽或其衍生物，或者能在水溶液中或含水/親水溶劑中解離其離子鍵的高分子量鹽。

包封包括在藥心上沉積一層可使每顆微粒的藥心與其周圍環境物理隔離的薄膜或化學阻擋層。該膜或阻擋層是水溶性的。形成合適阻擋層的化合物例子是明膠。

腸溶層以乙酸鄰苯二甲酸纖維素為佳。但是，任何其他耐酸、堿溶的聚合物均可采用。

甲基丙烯酸丁酯或其他高分子量聚合物可取代有或含有硬脂酸或其他任何脂肪酸衍生物，或者其他能被膽汁溶解物質的窗孔。脂肪酸以含C_12-24為佳。

生物活性物質在凝膠中固著是最為有利的特點。特別是，凝膠基質限制了變性劑，例如涂覆腸溶層（一種酸不溶、堿溶的膜，如乙酸鄰苯二甲酸纖維素）時所用各種有機溶劑的可及性。因而固著在凝膠基質中的大部分生物活性物質最終可用于催化作用或其他作用。

生物活性物質固著在其中的凝膠基質是多孔和可滲透的。因此，當凝膠暴露在含水條件，例如十二指腸的環境中時，凝膠由于腸液滲入凝膠基質而膨脹，而生物活性物質則被釋放并由凝膠中透出起催化作用或其他作用。