[其他]口服藥用組合物的制造方法

無效

• 申請號: 87106855
• 申請日: 1987-10-06
• 公開（公告）號: CN87106855A
• 公開（公告）日: 1988-04-20
• 發明（設計）人: 查蘭吉·萊·貝爾;喬爾·安諾斯基
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: A61K31/395
• 分類號: A61K31/395;A61K31/544;A61K37/02;A61K37/26;A61K47/00
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊九昌

本發明涉及含鵝膽酸或脫氧膽酸，或者這兩種酸的鹽的口服藥用組合物。其任意一種可單獨使用或與增效劑如甘油酯結合使用，以提高治療物質在胃腸道中的吸收。

通常，在幾種不同的施用藥物方法中選用一種來施用治療物質，主要是口服、經腸道和非腸道給藥。理想的是根據需要可按上述任意一種形式給藥。然而，實際上許多藥物包括一些抗菌素，不易或不完全被胃腸道吸收，在多數場合下，這些藥物以口服劑量形式會嚴重限制或不能發揮其療效。就某些治療物質來說，如用于治療粘膜炎的硫藥物，吸收差可能是其優點，因為延長了藥物在炎癥表面組織的作用時間。但是對于多數抗菌素和其它藥物來說，通過胃或腸吸收進入血液是所要求的性能，在某些情況下，如從片劑、丸劑或膠囊給藥，提供了更大的方便和生理優點。

本發明從一個方面提供了口服藥用組合物，包括：（a）有療效的物質，在有效量的吸收促進劑（b）的參加下改進其生物利用度，（b）選自鵝膽酸、脫氧膽酸和其藥物上可接受的鹽類的藥劑之其中一種或幾種的吸收促進劑（ⅰ），它可單獨使用或與（ⅱ）一起使用，（ⅱ）是組分（b）（ⅰ）的一種增效劑，以及（c）用于這些組分的藥物上可接受的賦形劑。

作為本發明組合物中組分（b）（ⅱ）使用的組分（b）（ⅰ）的增效劑，一般是脂肪酸的酯，包括但不限于甘油和蔗糖酯。組分（b）（ⅱ）最好是中鏈的酯，例如C至C的脂肪酸。尤其有利于本發明的是單酯、雙酯和三酯，如中鏈脂肪酸的甘油酯。

本發明的另一方面是治療方法，包括給熱血動物口服上述容易吸收的有效量的藥用組合物。

根據以下更充分的研究，本發明可用于有療效的廣譜物質，這類藥物通常不經口服給藥，因為胃腸道吸收不良，也可用作通常的口服治療物質，但是為此則要求改進口服效能。值得一提的是稱作β-內酰胺抗菌素的這一族或類的物質，實施例中采用大量這類抗菌素來說明本發明的實際意義。胰島素也作為說明的例證。

使用標準的或常規的方法和技術，本發明的組合物可制成固體、半固體或液體等各種口服劑量的任意形式，如丸劑、片劑、膠囊、粉劑、顆粒或小珠粒。

還可根據治療要求配制本組合物，或為在胃腸道早釋或緩釋而改進口服劑量形式。舉例來說，如果要求有效組分在腸的上部或下部釋放，而不是在胃內釋放，則本組合物可以用丸劑、片劑、膠囊或其它適宜的任何輸送系統形式給藥。

為此考慮將所述的吸收促進劑用于本發明的各種治療物質，一般用于在這些吸收促進劑的存在下口服更有效的任意的治療物質。可用于本發明實施的治療物質可選自如類視色素、肽、多肽、無機營養物（例如鐵、鈣、鉀、鋅等的鹽類）、蛋白質（例如胰島素）、抗菌素（尤其是β-內酰胺）和維生素。

用作本發明實施的治療物質中最佳物質是β-內酰胺抗菌素、特別是具有中心結構的β-內酰胺環的化合物，這種結構為：

可以在其環的各種位置上被取代和/或與本身可被取代或未被取代的其他環系統稠合。已知β-內酰胺抗菌素的某些實例包括青霉素、頭孢霉素和單環β-內酰胺。

尤其優良的β-內酰胺抗菌素是下述通式的那些化合物，

式中：R₁是氫或任選地被取代的烷基，R₂是SO^-₃M⁺，其中M⁺是質子或陽離子，R₃是酰氨基或羥烷基，或R₁和R₂與β-內酰胺（氮雜環丁酮）環結合在一起成為：

式中：X是S、O、SO、SO₂或CH₂，Y是

其中帶-COOE基團的碳原子與β-內酰胺環的氮原子結合，Z是氫、鹵素、烷氧基或CH₂-T，T表示氫、烷基-COO-、吡啶鎓、羧酰氨吡啶鎓、氨基吡啶鎓、氨基甲酰基氧、疊氮基、氰基、羥基、可以被取代的-S-苯基或-S-het基，het是任選地被取代的五元或六元雜環，E是氫、藥物上可用的酯基或生成鹽的陽離子。