[其他]旋光丙酮衍生物及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87106871
• 申請(qǐng)日: 1987-10-09
• 公開（公告）號(hào): CN87106871A
• 公開（公告）日: 1988-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 塩沢明;石川道雄;杉村秀夫;成田和久;山本裕高;逆井武次;大朏和男;藏重修二
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 日本化藥株式會(huì)社
• 主分類號(hào): C07D207/09
• 分類號(hào): C07D207/09;A61K31/40
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利代理部
• 代理人: 王杰,張?jiān)?/td>

本發(fā)明涉及具有中樞活動(dòng)肌弛緩劑作用的旋光2-甲基-1-（4-三氟甲基苯基）-3-吡咯烷-1-丙酮（下文稱之為丙酮衍生物）及其制備方法。

眾所周知，2-甲基-1-（4-甲基苯基）-3哌啶子基-丙酮（tolperisone，日本專利公布號(hào)20，390/65），象β-氨基苯基·乙基甲酮一樣，具有中樞活動(dòng)肌弛緩劑的作用。Tolperisone已被廣泛用于醫(yī)治因肌張力過強(qiáng)而引起的痙攣性麻痹等疾病。

但是，Tolperisone在效果和持續(xù)時(shí)間等方面不總是能令人滿意，因此要求對(duì)這些方面進(jìn)行改進(jìn)。

本發(fā)明可提供旋光2-甲基-1-（4-三氟甲基苯基）-3-吡咯烷-1-丙酮及制備旋光-2-甲基-1-（4-三氟甲基苯基）-3-吡咯烷-丙酮的方法。該方法的特點(diǎn)是：首先使dl-2-甲基-1-（4-三氟甲基苯基）-3-吡咯烷-1-丙酮與旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羥基丁二酸反應(yīng)，以生成二種對(duì)比非對(duì)映鹽;將此鹽進(jìn)行光學(xué)離析處理，再將沉積的非對(duì)映鹽結(jié)晶進(jìn)行分解，并離析出旋光2-甲基-1-（4-三氟甲基苯基）-3-吡咯烷-1-丙酮。

本發(fā)明的目的化合物如下：

1.l-2-甲基-1-（4-三氟甲基苯基）-3-吡咯烷-丙酮，和

2.d-2-甲基-1-（4-三氟甲基苯基）-3-吡咯烷-丙酮。

舉例來說，本發(fā)明化合物的制備可按照下述方法進(jìn)行。這種方法是：使丙酮衍生物的外消旋物與旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羥基丁二酸在合適的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，以生成兩種非對(duì)映鹽;對(duì)所得的溶液濃縮和冷卻，或者將可降低該鹽溶解度的溶劑加入該溶液，以沉積出微溶性非對(duì)映鹽的結(jié)晶;從液體中分離出該結(jié)晶，和使由旋光丙酮衍生物與旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羥基丁二酸反應(yīng)所得的鹽，通過堿性水溶液分解，然后可以分離出丙酮衍生物的旋光異構(gòu)物。

雖然本發(fā)明所用的溶劑不受限制，但要求溶劑既能溶解丙酮衍生物的外消旋物又能溶解旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羥基丁二酸以生成非對(duì)映鹽，并要求溶劑能在室溫到溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍下既能溶解微溶性又能溶解易溶性兩種非對(duì)映鹽，然后可通過濃縮和冷卻的方法或加入其它溶劑的方法，以結(jié)晶的形式沉積出微溶性非對(duì)映鹽。可優(yōu)先選用的溶劑為酮類（例如丙酮、丁酮、甲基異丁基酮）、醇類（例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇）和脂族羧酸烷基酯（例如乙酸C₁～C₄烷基酯，諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯）。尤以乙酸乙酯和異丙醇最為可取。

所用的丙酮衍生物外消旋物與旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羥基二甲酸之比約為每當(dāng)量前者0.5～1.5當(dāng)量后者，尤以約1當(dāng)量后者為佳。

既然是這樣，如果使用D-乙酰苯胺基乙酸，那么丙酮衍生物d-異構(gòu)物的結(jié)晶鹽會(huì)以微溶性非對(duì)應(yīng)鹽的形式被沉積出，而如果使用L-乙酰苯胺基乙酸或D-羥基二丁酸，那么沉積出的是丙酮衍生物的l-異構(gòu)物的結(jié)晶鹽。

雖然不限制丙酮衍生物的外消旋物與旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羥基丁二酸反應(yīng)的溫度，但此溫度最好是在室溫到溶劑沸點(diǎn)的范圍之內(nèi)。此外，雖然所用的溶劑量與非對(duì)映鹽量之比可以約在0.1～10倍（體積/重量）這樣寬的范圍內(nèi)，但最好為0.1～4倍（體積/重量）左右。

結(jié)晶的沉積時(shí)間約為1～150小時(shí)，較好約為1～60小時(shí)，最好約為10～50小時(shí)。

結(jié)晶沉積溫度要低于所用溶劑的沸點(diǎn)，可優(yōu)先選用的溫度約在0～70℃的范圍內(nèi)，特別宜優(yōu)先選用的溫度在0～50℃的范圍內(nèi)。降低溶解度的溶劑有四氫呋喃、乙酸乙酯和醚類等。

可在0～50℃下（較好是在0～30℃下）堿（例如氨、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉的稀水溶液等）的水溶液中進(jìn)行，使所得旋光非對(duì)映鹽分解成旋光丙酮衍生物和旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羥基丁二酸，在此情況下堿用量可為每當(dāng)量非對(duì)映鹽1當(dāng)量或1當(dāng)量以上的堿。

從分解溶液離析出旋光丙烷衍生物，可通過非親水溶劑（例如乙醚醚、乙酸乙酯、二氯甲烷等）在0～40℃下的萃取，然后蒸除溶劑的方法來實(shí)現(xiàn)。

此外，在同時(shí)存在堿的水溶液和上述有機(jī)溶劑的情況下進(jìn)行鹽的分解時(shí)，可使旋光丙酮衍生物的分解和萃取同時(shí)完成。

當(dāng)使用本發(fā)明的化合物作中樞肌松弛劑時(shí)，可以通過口服或腸胃外使用這種化學(xué)藥品。雖然有效劑量因就醫(yī)患者的條件和年齡以及投藥方法而異，但劑量一般為0.1～20毫克/千克/天。

本發(fā)明化合物可以藥用制品的形式服用，藥用制品是將該化合物與適宜的藥用載體混合制成的。這種藥用制品有片劑、顆劑、細(xì)粒劑、粉劑、膠囊劑、針劑和栓劑等等。