[其他]肽制劑

無效

• 申請號: 87107049
• 申請日: 1987-10-20
• 公開（公告）號: CN87107049A
• 公開（公告）日: 1988-07-06
• 發明（設計）人: 克拉斯·霍格·約爾根森
• 申請（專利權）人: 諾沃工業聯合股票公司
• 主分類號: A61K37/26
• 分類號: A61K37/26
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 穆德俊,樊衛民

本發明介紹一種含鎂離子的制劑，此制劑在治療中顯示出的性質比以往有所改進。

用于治療糖尿病的胰島素制劑包括胰島素溶液和胰島素懸浮液，胰島素懸浮液（均具有持續作用）的pH值在7左右。胰島素溶液的pH值或者在3左右（快速作用及持續作用的溶液）或者在7左右（反快速作用的溶液）。

之所以在胰島素溶液的兩個pH均之間有個間隙，是因為無論有鋅離子（Frederiq和Neurath：J.Am.Chem.Soc.72（1950），2684-91，圖4）還是無鋅離子（Tanford????and????Epstein：J.Am.Chem.Soc.76（1954），2163-69，圖1），在其等電pH（約5.3）附近，胰島素在水中的溶解度都很低。

由于胰島素易于因脫酰胺作用而被降解，所以，酸性胰島素現在并沒有象在胰島素世紀的初期那樣得到廣泛使用。

本發明基于下述驚人的發現：

1）在鎂離子濃度約0.05到0.5摩爾/升，pH范圍約4到6.2（即在胰島素等電點附近）的條件下，可制得濃度與治療過程中使用的濃度相符的胰島素溶液。

2）既使在pH范圍為了到4這樣一個對胰島素來說化學不穩定的不適情況下，只要Asn^A21被一個不含氨基的氨基酸殘基所代替，那么在鎂離子濃度約0.005-0.5M時，就能制得可使用的胰島素衍生物溶液。

3）pH在6.2-8.5時，只要有0.005-0.5M的鎂離子的存在，也能得到一種含有或不含有胰島素沉淀的胰島素溶液。

本發明所述制劑擁有許多優于以前傳統胰島素制劑的性質。

就1）而言，我們驚人地發現，在pH4到6.2時，許多鎂鹽（如氯化鎂）本身或與相應的鈉鹽，鉀鹽，鋁鹽（見下面例1）相比對胰島素都有一種促溶作用，與相應的鈉，鉀，鋁鹽（見下面的例1）相比。不同的鎂鹽溶液具有相同的效應。因此可以得出結論，在pH4到6.2時，不同濃度的鎂離子是影響胰島素溶解度的關健參數。

名詞鎂離子包括自由的和鍵合的鎂離子。

我們還驚奇地發現，本發明的胰島素溶液，在其pH約為4到6.2時，可以含有魚精蛋白而不全有魚精蛋白-胰島素復合物的沉淀。直到pH調至7時，此復合物才沉淀出。

鈣離子也能增加胰島素溶液在pH為4到6.2時的可溶性。但是在模擬生理條件下的體外實驗結果表明，肌肉注射含有鈣離子的溶液，既使鈣離子的濃度遠低于0.05M，也將導致碳酸鈣及磷酸鈣的沉淀。另一些實驗表明，注射照本發明備制的溶液不會產生相應的鎂化合物沉淀。由于鈣化合物沉淀在肌肉中是有害的（因為可能引起人工鈣化），本發明的胰島素制劑中所含的游離鈣離子量不應比細胞外液相應的鈣離子水平高出得太多。可取的作法是本發明制劑含有少于約10mm10mM的鈣。要求再高一些，那么就要少于約2mM。

到目前為止就本發明者所知，涉及含鎂離子胰島素溶液的現行技術沒有考慮pH4到6.2這樣一個范圍，也沒有考慮0.005到0.5摩爾/升的鎂離子濃度。

丹麥專利說明書第63，000號介紹了由胰島素，持續劑（即魚精蛋白）及鎂離子形成的復合物懸浮制劑，它的pH范圍在6.5到7，鎂濃度低于0.004M。

美國專利說明書第4，196，196號介紹了一種能促進病態血管灌注和再灌注能力的混合物，它含有葡萄糖，胰島素及乙二銨四乙酸鎂二鉀鹽。此例所給出的制劑含有0.02胰島素單位/毫升。

美國專利說明書第4，472，385號介紹了在pH范圍7到8時，鋅能穩定胰島素溶液。當加了約0.0004到0.01M的鈣或鎂離子后胰島素溶液會更穩定，而已知例中鎂濃度的上限是0.002M。

上述三個專利所涉及的不在本專利范圍之內。

按照此發明，前面所述濃度的鎂離子可以加到含有胰島素或胰島素衍生物的溶液中去。假如需要的話，還可含有沉淀的胰島素或沉淀的胰島素衍生物，它們都具有使藥效持續的作用。為了皮下注射，加入鎂離子能獲得一種可快速開始作用的溶液;或者加入魚精蛋白，能使溶液持續作用。假如本發明混合物中再含有一種沉淀的胰島素或一種沉淀的胰島素衍生物的話，就獲得了一種兩相制劑。與以往的兩相胰島素制劑相比，此發明給出的兩相制劑能更快速地啟始降血糖作用。沉淀胰島素的兩個例子是鋅胰島素結晶及魚精蛋白-鋅-胰島素結晶。

本發明之前簡述

所以本發明給出的是這樣的胰島素溶液，它含有或不含有一種胰島素沉淀，用于非腸道服用;其pH范圍在3到8.3，鎂離子濃度范圍在0.00到0.5M。

溶解的胰島素濃度在20到500胰島素單位/毫升的范圍內。