[其他]二氫吡啶抗變應性劑和抗炎性劑

無效

• 申請號: 87107723
• 申請日: 1987-11-07
• 公開（公告）號: CN87107723A
• 公開（公告）日: 1988-05-18
• 發明（設計）人: 凱爾溫·庫珀;彼得·愛德華·克羅斯;邁克爾·喬納森·弗雷;肯尼思·理查森
• 申請（專利權）人: 菲澤有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D401/14;C07D417/14;A61K31/44;//;21190;23504)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 林玉貞

本發明涉及二氫吡啶，特別是涉及有效地用于治療人和動物的變應性病和炎性病的某些4-芳基-5-氨基甲酰基-1，4-二氫吡啶。

以前，曾介紹了許多作為抗局部缺血劑和抗高血壓劑的1，4-二氫吡啶，這些化合物能抑制鈣進入細胞，因此是治療或預防各種各樣心病的有效藥物或作為抗高血壓劑（見EP-A-100189）。但是，本發明化合物是對血小板活化因子有效的并具有選擇性的拮抗劑，因此，它們在完全不同的領域中均具有臨床用途，也就是說，可分別治療如氣喘，關節炎等變應性病和炎性病。

血小板活化因子（PAF），即：1-氧-烷基-2-乙?；?錫-甘油基-3-磷酸膽堿為一種醚磷脂，其結構已于1979年首次闡明。它可由血小板和腎產生，它可從許多前驅炎性細胞釋放而產生并能與許多前驅炎性細胞互相作用。PAF除具有效的血小板聚集活性外，還具有范圍廣泛的生物活性，其生物活性既可由PAF直接引起，亦可經如凝血噁烷A₂或白三烯之類的其它強效介質的釋放而引起。例如，PAF在體外能刺激中性白細胞的運動和集合并能刺激從中性白細胞中釋放損傷組織的酶和氧基。這些生物活性會影響PAF在體內的作用，使PAF在體內的作用與它在炎性反應和變應性反應中所起的顯著作用相一致。PAF在真皮內的試驗已表明能誘發伴隨疼痛、炎性細胞的聚集和血管滲透性增大的炎性反應。這種由PAF誘發的炎性反應與暴露于變應原后的變應性皮膚反應相類似。同樣，由氣喘變應原而引起的急性支氣管縮小和慢性炎性反應亦可通過氣管內PAF給藥來模仿。因此，PAF的拮抗劑既能抵抗PAF的作用，并從而也能防止PAF釋放介質，在治療各種各樣變應性、炎性及分泌過多病，例如氣喘、關節炎、鼻炎、支氣管炎以及蕁麻疹等就都具有臨床用途。

PAF除具有上述作用外，還與一些別的內科病有關。因此，在以系統低血壓、肺高血壓及肺血管滲透性增大為特征的循環休克中，這些癥狀就可用PAF的浸劑來模仿。這種模仿以及顯示由內毒素浸劑增加循環中PAF含量的證據，均證明PAF在某些形式的休克中是一種起因介質。用PAF靜脈浸劑以20-200微微摩爾/千克·分的劑量注射到大鼠的靜脈內，結果導致大鼠胃粘膜形成大面積出血糜爛，因此PAF是至今所介紹的效力最強的胃潰瘍的模仿藥物，其內原性釋放能引發或影響某些形式的胃潰瘍。牛皮癬是一種以皮膚損害為特征的炎性的、增生的疾病。PAF是前驅炎性細胞模仿藥物并已從牛皮癬的病患者受損害的皮膚鱗屑中分離出來，這表明PAF在牛皮癬疾病中起到一定的作用。最后，新增的例證還表明PAF在心血管疾病中具有潛在的病理生理學作用，因此，近年來對心絞痛病人進行的許多研究證明在前房起博時，有PAF釋放出來，和對豬進行的許多研究，用PAF進行冠內注射可誘發延長性的冠流量的減少，而在豚鼠心臟中，它能誘發局部性血流分路和局部缺血。因此本發明化合物對治療上述各種疾病都是有價值的藥物。

本發明提供了式（Ⅰ）化合物及其藥物上可接受的鹽。