[其他]3-芳氧基-3-取代的丙胺

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87108175
• 申請(qǐng)日: 1987-12-18
• 公開（公告）號(hào): CN87108175A
• 公開（公告）日: 1988-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 戴維·韋恩·羅伯遜;汪大衛(wèi);約瑟夫·赫爾曼·魯新斯基
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 伊萊利利公司
• 主分類號(hào): C07D333/20
• 分類號(hào): C07D333/20;C07D307/52;C07D277/28;C07D213/38;C07C93/06
• 代理公司: 中國(guó)專利代理有限公司
• 代理人: 楊九昌

本發(fā)明與新的3-芳氧基-3-取代的丙胺有關(guān)，也與將它們應(yīng)用于抑制5-羥色胺及去甲腎上腺素的攝取方面有關(guān)。

在過(guò)去十年中，對(duì)單胺的攝取與各種疾病和狀態(tài)的關(guān)系進(jìn)行了評(píng)價(jià)和研究。例如，氟苯氧丙胺（d1-N-甲基-γ-〔4-（三氟甲基）苯氧基〕苯丙胺）鹽酸鹽是有選擇性和特異性的5-羥色胺攝取抑制劑，目前對(duì)抑郁、焦慮、食欲不振以及其他失調(diào)的治療正在進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。與此相似，托莫西汀鹽酸鹽（tomoxetine????hydrochloride，（-）-N-甲基-γ-（2-甲基苯氧基）苯丙胺鹽酸鹽）是有選擇性和特異性的去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑，正對(duì)其抗抑郁作用進(jìn)行臨床觀察。在美國(guó)專利4，018，895;4，194，009和4，314，081等號(hào)公開的許多化合物中，這些化合物是有效的但對(duì)于某一特異的單胺抑制劑的攝取它們是選擇性的阻滯劑。

本發(fā)明提出新的3-芳氧基-3-取代的丙胺，它對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的攝取均具有明顯的抑制作用。

本發(fā)明提供具有以下化學(xué)通式的化合物及其可用作藥物的酸加成鹽。

其中：

R¹是C₅～C₇環(huán)烷基，噻吩基，鹵代噻吩基，（C₁～C₄烷基）噻吩基，呋喃基，吡啶基或噻唑基;

R²和R³各自可獨(dú)立地是氫或甲基;

R⁴可獨(dú)立地是鹵素，C₁～C₄烷基，C₁～C₃烷氧基或三氟甲基;

R⁵可獨(dú)立地是鹵素，C₁～C₄烷基或三氟甲基;

m是0，1或2;

n是0，或1。

本發(fā)明還提供含有上式的化合物和可用于藥劑的載體、稀釋劑或賦形劑的藥用配方。

本發(fā)明還進(jìn)一步提供了應(yīng)用本發(fā)明化合物有選擇地抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素?cái)z取的方法，以及治療哺乳動(dòng)物各種與5-羥色胺和去甲腎上腺素神經(jīng)傳遞降低有關(guān)的疾患（包括肥胖、抑郁、酒精中毒、疼痛、喪失記憶、焦慮、吸煙等）的方法。

上述化學(xué)式中，C₁～C₄烷基代表含1到4個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基。典型的C₁～C₄烷基團(tuán)包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。

C₁～C₃烷氧基代表甲氧基，乙氧基，正丙氧基或異丙氧基

鹵素表示氟、氯、溴或碘。

當(dāng)Ar是萘基時(shí)，它可以是1-萘基或2-萘基。

當(dāng)R¹是噻吩基時(shí)，它可以是2-噻吩基，也可是3-噻吩基;當(dāng)R是呋喃基時(shí)，它可以是2-呋喃基，也可是3-呋喃基;當(dāng)R¹是吡啶基時(shí)，它可以是2-吡啶基、3-吡啶基或是4-吡啶基;當(dāng)R¹是噻唑基時(shí)，它可以是2-噻唑基，4-噻唑基或是5-噻唑基。

（C₁～C₄烷基）噻吩基代表在噻吩環(huán)上有C₁～C₄烷基單一取代的噻吩基。典型的（C₁～C₄烷基）噻吩基包括4-甲基-2-噻吩基，3-乙基-2-噻吩基，2-甲基-3-噻吩基，4-丙基-3-噻吩基，5-正丁基-2-噻吩基，4-甲基-3-噻吩基，3-甲基-2-噻吩基等。

鹵代噻吩基代表在噻吩環(huán)上有鹵素取代基的單一取代的噻吩基。典型的鹵代噻吩基團(tuán)包括3-氯-2-噻吩基，4-溴-3-噻吩基，2-碘-3-噻吩基，5-碘-3-噻吩基，4-氟-2-噻吩基，2-溴-3-噻吩基，4-氯-2-噻吩基等。

雖然據(jù)信本發(fā)明的所有化合物在哺乳動(dòng)物中均能抑制5-羥色胺及去甲腎上腺素的攝取，但只有其中某些化合物作為這種用途較為優(yōu)越。較好的是R¹是鹵代噻吩基、（C₁～C₄烷基）噻吩基，特別是噻吩基更好。此外，R²及R³中，一個(gè)是氫而另一個(gè)是甲基較好。R²與R³均不是甲基的這些化合物也能較好地抑制哺乳動(dòng)物對(duì)去甲腎上腺素的攝取。本發(fā)明中其他的有利選擇將在以后談到。