[其他]用作支氣管擴張藥的二吡唑類化合物

無效

• 申請號: 88100343
• 申請日: 1988-01-26
• 公開（公告）號: CN88100343A
• 公開（公告）日: 1988-08-31
• 發明（設計）人: 利·托爾尼奧·邁克爾·E;彼特·諾頓·P
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;//;23100)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 齊曉慧

本發明是指一組各種甲基化的和各種氫化的苯并二吡唑類、環庚烷并二吡唑類和環戊烷并二吡唑類化合物。本發明尤其是指具有下列通式（Ⅰ）的一組化合物：

其中R₁、R₂、R₃和R₄分別為氫或甲基，且R₁和R₃位于它們各自所處環內的一個氮原子上，而另一個氮則以雙鍵與鄰近的碳相連;虛綜表明存在兩個共軛雙鍵，該雙鍵的特定位置可由R₁或R₃取代基的位置來決定;Z為-CH＝CH-或-〔CnH_（2n-q）（CH₃）q〕-，其中n為1、2或3;q為0、1或2;及CnH_（2n-q）為一直鏈亞烷基。直鏈亞烷基是指一種在兩個游離價之間不含側鏈的亞烷基，這種亞烷基尤其可以亞甲基、亞乙基和1，3-亞丙基為特例。這些亞烷基可用前面提及的（CH₃）q基團取代。本發明進一步包括前述化合物的可供藥用的酸的加成鹽。

前述化合物與可供藥用的酸生成的酸加成鹽與本發明目的胺類化合物是等效的。這些鹽類的例子有與無機酸生成的鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等;與有機羧酸生成的鹽，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、萃果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸和二羥基馬來酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、肉桂酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、苦杏仁酸等;以及與有機磺酸例如甲基磺酸和對-甲苯磺酸生成的鹽。

本發明較好的具體化合物2為-（CH₂）n-的那些化合物，其中n為1、2或3。在這組化合物中，最好的化合物是Z為-CH₂-CH₂-的那些化合物。在這組化合物中最好的是具有下列通式（Ⅱ）的化合物：

其中各個R基團如上述定義。本發明還有其它較好的具體例子是Z為-CH＝CH-的那些化合物。

本發明化合物可通過式（Ⅲ）所示的肼與式（Ⅳ）所示的1，3-二酮進行反應制取。

其中R₁為氫或甲基，

其中R₂和R₄分別為氫或甲基及R₃為氫、甲基或芐基，同時R₃位于吡唑環內的一個氮原子上，而另一個氮則以雙鍵與鄰近的碳相連;虛線表明存在兩個共軛雙鍵，該雙鍵的特定位置是由R₃取代基的位置決定的;Z′為-〔CnH_（2n-q）（CH₃）q〕-，其中n為1、2或3和q為0、1或2。該反應可在一種惰性溶劑例如醇中加熱進行，用甲醇較好。當R₃為芐基時，將該產物在液氨中用鈉處理得R₃為氫的相應產物。當R₁或R₃為氫時，可進一步將產物在一種惰性溶劑例如二甲基甲酰胺中用氫化鈉和碘甲烷處理，得R₁或R₃為甲基的相應化合物。當該反應得到在所述環中的任一氮原子被取代的混合產物時，可用重結晶或層折方法將得到的混合物分離。當Z′為-CH₂CH₂-時，該產物可進一步用鈀炭催化劑脫氫得Z為-CH＝CH-的產物。

當起始原料肼中的R₁是甲基時，該反應可得到單一的產物，可得在新生成的（吡唑）環中的任一氮原子上有甲基取代的兩個產物的混合物。在得到這樣一種混合物時，可通過標準的操作程序例如重結晶或層折得純的各別化合物。

上面指出的起始原料二酮容易烯醇化，例如當R₂為氫時，基團可以另一種羥亞甲基形式（HOCH＝）存在，而這種羥亞甲基形式也許是比較好的。

上面用作起始原料的吡唑并1，3-二酮類化合物的制備可用下列反應式概括：