[其他]N-雜環-N-(4-哌啶基)酰胺和藥物的組成物以及這類化合物的應用方法

無效

• 申請號: 88100563
• 申請日: 1988-02-02
• 公開（公告）號: CN88100563A
• 公開（公告）日: 1988-08-17
• 發明（設計）人: 杰羅姆·R·貝格里;H·肯尼思·斯潘塞
• 申請（專利權）人: BOC公司
• 主分類號: C07D211/58
• 分類號: C07D211/58;A61K31/445
• 代理公司: 上海專利事務所
• 代理人: 全永留

本發明涉及一類N-雜環-N-（4-哌啶基）-酰胺和這類化合物的應用方法以及組成物。

一些專利中揭示了具有治療活性的一些N-雜環-N-（4-哌啶基）酰胺。例如，在美國專利第4，546，105中，Effland等揭示了對減輕疼痛有用的吡咯基酰胺哌啶。由朱永成等寫的、刊登在《Acat????Pharmcueutica????Sinica》第ⅩⅥ卷，第3期，1981年5月（199～209）上的題為“芬太尼衍生物的合成和止痛活性”的文章中揭示了各種N-雜環取代的酰胺哌啶，這些N-雜環取代酰胺哌啶具有類似嗎啡的效應。Sigmar????Grossmann????Ulrich????Moser和Ernest????Mustchler在《Arch·Pharm》（Weinleim）311卷，1010～1015頁（1987）中揭示了具有止痛活性的芬太尼的各種吡啶類衍生物。Frans????Janssens等在《醫藥化學雜志》第28卷，12期，1934～1947頁（1985）中揭示了具有抗組織胺特性的各種N-雜環-4-哌啶酰胺。

通常的拮抗劑具有逆轉以前服用的藥物（興奮劑）的特性，例如，拮抗劑納洛酮已知可用于逆轉麻醉興奮劑的選擇的特性。麻醉藥的拮抗劑據信具有競爭與類鴉片（opioid）受體結合的作用，由此可防止興奮劑被占據。在中樞神經系統中已被鑒定至少有四種類型的類鴉片受體：μ、κ、σ、δ。某一種特殊的拮抗劑對于每一受體的親合性可能是不同的。但拮抗劑化合物可能通過一個非特別的興奮機理或通過一神經傳遞素系統在特定的鴉片受體上，在中樞神經系統或周圍神經系統起作用。對拮抗劑的復雜作用的完全了解必須待到類鴉片生理學闡明之后才能做到。

已有技術的拮抗劑化合物納洛酮已在麻醉中廣泛應用以拮抗類鴉片誘發的呼吸降低和鎮靜作用，《英國麻醉雜志》57卷，第6期1985.6.547～549頁。手術結束后，不希望的類鴉片的作用存在情況下主要采用納洛酮。

最近的資料支持使用納洛酮需要小心的觀點。這種需要小心使用的觀點是基于納洛酮本身具有不期望的副作用的報導基礎上，包括靜脈注射后引起的心節律障礙。高血壓和肺水腫。納洛酮作為拮抗劑的另一個不利因素是納洛酮具有逆轉或拮抗類鴉片的止痛成份的趨向。

因此，就需要一種類鴉片興奮劑的安全拮抗劑，它可選擇性地抵銷呼吸降低，而又無納洛酮的不希望的副作用，它最好是不含拮抗類鴉片興奮劑的麻醉成份。

本發明的化合物具有興奮劑-拮抗劑的特性。目前的拮抗劑的拮抗會引起止痛和麻醉作用的逆轉，如呼吸降低或心血管降低。本發明的較佳的化合物可選擇性地逆轉麻醉劑或鴉片止痛的呼吸降低，而不逆轉在這個劑量下的止痛作用。這類化合物興奮劑-拮抗劑可用于控制手術后的疼痛，而在這種情況下必須逆轉呼吸降低，但又不影響止痛。這樣的化合物可以在手術前或手術中使用，包括用作為通常麻醉作用的補充劑。

目前的化合物的興奮作用可引起止痛，減輕知覺和增加痛閾。本發明的較佳化合物顯示出比較低的心臟呼吸的不良作用。在較高的劑量下本發明的化合物產生鎮靜作用，翻正反射的喪失，催眠和意識喪失。

現已發現人們所期望的興奮劑-拮抗劑的特性可由下列分子式的化合物來提供：

它的旋光異構體和/或它的藥物學可接受的酸加成鹽。在上述式（Ⅰ）中，R是4～10個環原子數的飽和或不飽和的雜環狀環系統，環原子中包括1～3個氮原子，0～1個硫原子或氧原子，所說的雜環系統或者被低級烷基、鹵素、低級烷氧基，鹵代低級烷基，低級硫代烷基或者它們的組合取代或不被取代;R¹是呋喃基或噻吩基或低級烷氧基低級烷基基團;R²是苯基低級烷基基團。

在本發明的范圍內一類較佳化合物是如下分子式的化合物：

和它的旋光異構體和/或它的藥物學可接受的酸加成鹽。在該分子式中：R是從下列一組基團之中選擇出來的取代基：吡咯基，哌啶基，吡啦基（Pyrazyl），嗎啡酚基，吡啶基，嘧啶基，三唑基;吲唑基，吲哚基，喹啉基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基，（benzisoxazolyl），苯并噻唑基，苯并異噻唑基或苯并噻二唑基，所有這些基均可被鹵素，低級烷基或它們的組合取代或不被取代;R¹是呋喃基或噻吩基，或2～6個碳原子的低級烷氧烷基;R²是苯基低級烷基。

如上面所指出的，本發明的化合物具有如下的分子式：