[其他]藥物片劑、藥物粒劑及其制備方法

無效

• 申請號: 88101104
• 申請日: 1988-03-02
• 公開（公告）號: CN88101104A
• 公開（公告）日: 1988-12-21
• 發明（設計）人: 瑪格里莎·奧爾索夫;萊昂納德斯·威廉姆斯·特奧多拉斯·德波爾;皮特·約翰內斯·阿克布姆
• 申請（專利權）人: 吉斯特-布羅卡迪斯公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/20;A61K31/43;A61K47/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 齊曉慧

本發明涉及一種含兩性β-內酰胺抗菌素的藥物組合物。更具體地說說本發明涉及一種浸入水中能迅速分解并服用后提供抗菌素高生物利用率的藥物片劑。本發明還涉及用濕法制粒以制備該片劑的方法。

藥物對于活有機體的治療作用相當程度地取決于其配方。當藥物口服時，對藥劑配方的要求很高。

首先，要求具有高生物利用率：在組合物中的藥物應盡可能多地提供給生物體，并且在盡可能短的時間內達到最佳血濃度。

這是以抗菌素組合物治療感染的典型要求。本發明即涉及這種抗菌素組合物。

其次，對藥的配方要求是病人服用無問題。然而，具有極好的生物利用率的配方極少是易于使用的，而另一方面，易于使用的常常不具備令人滿意的生物利用率。

例如羥氨芐青霉素是一種使用普遍的β-內酰胺抗菌素。給藥時，一定量的羥氨芐青霉素以水懸浮液的形式給藥，即可得到最佳的生物利用率。但是，這種懸浮液有嚴重的缺陷：這種懸浮液必須在對病人給藥之前不久由藥劑師配制。這種懸浮液應在冰箱中冷存，否則，懸浮液易于衰變。當使用時，只能用勺子或杯子量，因而藥劑量不準確。另一個對病人的不便是由于粘稠的糖漿和粘的容器使病人感覺不適。

為了克服這些缺陷，制作了些其它劑型，例如：膠囊或片劑。然而許多病人吞服這種固體的劑型藥物有很大困難，尤其是吞服較大的固體劑型藥物時，更是如此。而且，固體劑型藥物的生物利用率和抗菌素的最大血濃度以及達到該濃度的時間均劣于水懸浮液藥物。

當開發一種新的藥物組合物時，尤其是片劑時，還需滿足第三類要求，即所用成分應滿足制藥生產工藝的要求。例如，羥氨芐青霉素（Amoxicillin）顯現出極差的流動性，這點以及它對潮濕的敏感性都給其配方造成嚴格的限制。重要的是片劑應具有適當的硬度，穩定性，易碎性，崩解時間等這類的物理-化學性質。

為了滿足上述這種種要求，制藥業有許多輔助劑可供使用，細分有稀釋劑、粘合劑和膠粘劑、崩解劑、潤滑劑、滑劑（glidants）和流動促進劑，還有色素、香料和增甜劑。開發具有特定性能的藥物配方是制藥業的任務。常見的制藥工作之一是制備若干種成分密切混合的混合劑。這些成分會在配制中協同作用，因此，人們很難精確預言所得藥物組合物的物理-化學特性，所得的藥物組合物可能會具有出人意料的性質。

改善片劑抗菌素生物利用率的一種辦法是當片劑浸入水中時加速其崩解。在崩解助劑的幫助下，制出了浸入水中幾分鐘或更短時間內即可崩解的片劑。

比利時817515號專利描述了一種片劑劑型β-內酰胺抗菌素素，據說這種抗菌素在胃中崩解很快。這種用于制片劑的混合物含β-內酰胺抗菌素和脲。沒有粘合劑和稀釋劑，因為這些東西顯然減慢崩解速度。所得片劑據說崩解速度比較快，以至于其活性成份在大約13分鐘后即可釋放出來。

英國2084016號專利描述了一種含羥氨芐青霉素的片劑，該片劑是由兩種成分制成的，即微晶纖維素和淀粉甘醇酸鈉（sodiumstazch????glycolate）或和交聯聚乙烯吡咯烷酮。但是該文獻未提及其具有較好的崩解性能，也未提及其具有出乎意料的優越的吸收性。

含崩解劑的可分散片劑自成一特殊種類。當將其放入一杯水中，它們會迅速崩解成為細小顆粒，隨后即可服用。

但是現有的可分解β-內酰胺抗菌素的片劑其抗菌素的劑量還是太大，而且崩解性能也不太好。一種弛名的含500mg羥氨芐青霉素的片劑重達1260mg。該片劑2分鐘內崩解，其分散液中含有粗塊。

經過反復試驗，我們開發出一種適合于兩性β-內酰胺抗菌素的片劑，該片劑混合使用了兩種崩解劑，即，微晶纖維素和低取代的羥丙基纖維素。微細纖維素可部分或全部地取代微晶纖維素，但不得影響本發明的方法或影響本發明產品的性質。

這種片劑可方便地直接吞服或分散于水中后飲服。該配方的抗菌素生物利用率與相應的制備成水懸浮液的生物利用率相等，并且不論是作為片劑直接吞服或是作為懸浮劑飲服，其生物利用率不變。

這種片劑可以壓制，將混有若干種輔助劑的藥粒壓片，該藥粒中含β-內酰胺抗菌素和微晶纖維素和/或微細纖維素。濕粘合劑在片劑中不占實質性重量，以占抗菌素重量的0-0.1重量%為好。用1份微晶纖維素和/或微細纖維素與活性成份混合，加水制粒。另1份與第2種解劑一起加入藥粒，第2種崩解劑以用低取代的羥丙基纖維素或交聯的聚乙烯吡咯烷酮為好，也可選用其它輔助劑。所得混合物具有良好的流動性，壓片過程中加工順利。