[其他]哌嗪基-雜環化合物

無效

• 申請號: 88101642
• 申請日: 1988-03-01
• 公開（公告）號: CN88101642A
• 公開（公告）日: 1988-09-14
• 發明（設計）人: 約翰·亞當斯·洛;阿瑟·亞當·內格爾
• 申請（專利權）人: 美國輝瑞有限公司
• 主分類號: C07D215/04
• 分類號: C07D215/04;C07D215/06;C07D277/22;C07D277/32;C07D263/56;C07D263/58;C07D233/70;C07D209/12;C07D417/12;A61K31/495
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊九昌

本發明涉及芳香基哌嗪基-乙基（或丁基）-雜環化合物、它們的可作藥用的酸加成鹽和含有這些化合物的藥物組合物，并涉及應用它們的方法。

美國專利第4，558，060號公開了芳香基哌嗪基-乙基雜環化合物和將它們應用于治療精神病。在這些現行技術的化合物中芳香基是嘧啶基或任選地取代的苯基。但并未公開過在哌嗪基和雜環基團之間是丁基的化合物，至于雜環基團除了苯并噁唑酮類之外亦未公開過。

本發明的化合物具有下述化學式：

或它們的可作藥用的酸加成鹽，式中的Ar是任選地被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基或氮取代的萘基;異喹啉基;6-羥基-8-喹啉基;苯并異噻唑基或其氧化物或二氧化物它們分別可任選地被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基或氮取代;苯并噻唑基;苯并噻二唑基;苯并噻三唑基;苯并噁唑基;苯并噁唑酮基;吲哚基;被一個或兩個氟原子取代的2，3-二氫化茚基;任選地被1-三氟甲基苯基取代的3-吲哚基;或2，3-二氮雜萘基;式中的n是1或2;而X和Y一起與苯連接而形成喹啉基;2-羥基喹啉基;苯并噻唑基;2-氨基苯并噻唑基;苯并異噻唑基;吲唑基;3-羥基吲唑基;吲哚基;螺（環戊烷-1，3′-二氫吲哚基）;2-羥基吲哚基;在這些環上可任選地被一個至三個C₁-C₃烷基或一個氯、氟或苯基取代，上述苯環可任選地被一個氯或氟;苯并噁唑基;2-氨基苯并噁唑基;苯并噁唑酮基;2-氨基苯并噁唑啉基;苯并噻唑酮基;苯并咪唑酮基;或苯并三唑基。

在萘基和羥基吲哚基上任選的取代作用可分別在萘基和羥基吲哚基的環上進行。這類取代作用的實例是6-氟萘基，4-甲氧萘基，1-乙基羥基吲哚基和6-氟羥基吲哚基。在2，3-二氫化茚基上任選地取代作用是在2，3-二氫化茚基的飽和的環上進行的。（C₁-C₃）烷基在羥吲哚基上的具體的取代作用是由一至三個甲基或一個乙基取代的作用。在苯環上的任選的取代作用是例如在3-位上的取代。

優選的化合物是式中的n等于1，而X和Y一起與苯連接而形成苯并噁唑酮基，和式中的Ar是萘基或苯并異噻唑基的那些化合物。

具體的優選化合物如下：

6-（2-（4（1-萘基）哌嗪基）乙基）-苯并噁唑酮

6-（2-（4-（8-喹啉基）哌嗪基）乙基）-苯并噁唑酮

6-（2-（4-（4-喹唑啉基）哌嗪基）乙基）-苯并噁唑酮

6-（2-（4-（4-（2，3-二氮雜萘））哌嗪基）乙基）-苯并噁唑酮

6-（2-（4-（苯并異噻唑基）哌嗪基）乙基）-苯并噁唑酮

6-（2-（4-（1-萘基）哌嗪基）乙基）-羥基吲哚

6-（2-（4-（1-萘基）哌嗪基）乙基）-苯并咪唑酮

本發明也涉及含有式Ⅰ的化合物和可在藥物中應用的載體或稀釋劑的藥物組合物。優選的組合物是其中所含的式Ⅰ的化合物是上述的優選的化合物或特別優選的化合物的那些組合物。

本發明還包括向需要治療的患者施用有效量的式Ⅰ化合物以治療精神病的方法。較好的治療方法是施用上述的優選的式Ⅰ化合物或特別優選的化合物。

應用下述式Ⅱ的哌嗪類化合物與式Ⅲ的化合物反應可以制備式Ⅰ的化合物

式中Hal是氟、氯、溴或碘。這一偶合反應通常是在一種極性溶劑如一種低級醇（例如乙醇）、二甲基甲酰胺或甲基異丁基酮中，并在一種弱堿如一種叔胺（例如三乙胺或二異丙基乙基胺）存在下進行。而該反應進行時如還有催化量的碘化鈉和鹽酸的中和試劑如碳酸鈉存在則更好，而且該反應最好是在所用的溶劑的回流溫度下進行。至于式Ⅱ的哌嗪衍生物則可用現行技術已知的方法制備。例如可以用化學式ArHal的鹵化芳烴（其中Ar的定義如前面Hal是氟、氯、溴或碘）與在烴溶劑如甲苯中的哌嗪于約室溫至回流溫度下進行反應約半小時至24小時來制備。另一方面，式Ⅱ的化合物則可將化學式ArNH₂的一種氨基取代的芳香基化合物（式中Ar的定義如前）與一種仲胺一起加熱而使之環化以形成連接到芳香基Ar上的哌嗪環來制備。

可應用已知的方法來制備式Ⅲ的化合物。例如，可以由鹵-乙酸或鹵-丁酸（其中鹵素取代基是氟、氯、溴或碘）與式Ⅳ的化合物進行如下的反應來制備。

式中X和Y的定義如前而m是1或3。然后在氮氣氛中用三乙基硅烷和三氟乙酸來還原化合物（Ⅴ），以形成化合物（Ⅲ）。