[其他]低毒性藥物類脂制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 88101864
• 申請日: 1988-03-05
• 公開（公告）號: CN88101864A
• 公開（公告）日: 1988-09-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 勞倫斯·博奈;皮斯特·拉·卡利斯;安東尼·加·德寧;安德魯·斯·詹諾夫;約翰·杰·基恩斯;羅伯特·克利姆;查肯;羅伯特·帕·倫肯;托馬斯·馬登;喬爾·波特諾夫
• 申請（專利權(quán)）人: 利普索姆公司
• 主分類號: A61K47/00
• 分類號: A61K47/00;A61K9/00
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 王巍

本申請是1987年7月6日提出的美國申請069908的部分后續(xù)，又是1987年3月5日提出的美國申請022157號的部分后續(xù)。

本發(fā)明是針對制備具有高的藥品：類脂比（高的藥品：類脂配合物，或稱HDLC_S）的結(jié)合藥物的類脂配合物的制劑及方法。一般耒說這樣一些制劑的效力基本等于或大于游離形式的同一藥品，且毒性較低。此外，還公開了配制這種HDLC_S的方法。更具體地，本發(fā)明是針對這些具有毒性的抗真菌多烯類抗菌素，特別是兩性霉毒B和制霉菌素的高的藥品;類脂比配合物的使用。

本發(fā)明的高藥品：類脂比配合物（HDLC_S）可采用與制備脂質(zhì)體基本相同的技術(shù)耒制備。本發(fā)明包括使用與生物活性劑如藥品，尤其是多烯抗菌素如兩性霉素B和制霉素結(jié)合的這些HDLC結(jié)構(gòu)。

本發(fā)明另一方面是公開了在不用有機溶劑的情況下制備脂質(zhì)體（或HDLC_S）的新方法。經(jīng)過乙醇或含水中介體將藥品包裹或結(jié)合到脂質(zhì)體中。

脂質(zhì)體是完全封閉的類脂雙層膜，包含了一個被包裹的水性空間。脂質(zhì)體可以是單層囊（具有單一膜雙層）或多層囊（以多元雙層膜為特點的洋蔥狀結(jié)構(gòu)，通過含水層而彼此分開）。這種雙層是由包括一個疏水“尾”區(qū)和一個親水“頭”區(qū)的二個類脂單層組成的。膜雙層的結(jié)構(gòu)使類脂單層疏水（非極性）尾指向雙層的中心，而親水“頭”指向水相。

Bangham等人（J.Mol.Biol.，1965，13∶238-252）最初的脂質(zhì)體制劑是把磷脂懸浮在一種有機溶劑中，然后蒸發(fā)，使反應(yīng)器上留下磷脂膜，然后加入適量的水相，使該混合物“膨脹”，得到的由多層囊（MLV_S）組成的脂質(zhì)體用機械方法分散。這種技術(shù)成為Papahadjopoulos等人介紹的小聲波處理的單層囊和大單層囊（Biochem.Biophys.Acta.，1967，135∶624-638）發(fā)展形成的基礎(chǔ)。

用于制備大單層囊（LUV_S）的技術(shù)，例如逆相蒸發(fā)，浸漬法和凈化稀釋均能用于生產(chǎn)脂質(zhì)體。這些和另外一些生產(chǎn)脂質(zhì)體的方法的回顧在教科書Liposomes中可以找到（Marc Ostro，ed.，Marel Dekker，Inc.，New York，1983，Chapter1）其中的相關(guān)部分通過引用被結(jié)合到本申請中。也可參閱Szoka，Jr，等人（1980，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.，9∶467）的文章。其有關(guān)部分通過引用被結(jié)合到本申請中。特別推薦的形成LUV的方法已被Cullis等人（PCT Publication No.87/00238，January16，1986，題為“Extrusion Technique for Producing Unilamellar Vesicles”）作了介紹，通過引用被結(jié)合在此申請中。用這種稱為LUVETS的技術(shù)制成的囊被加壓擠過一個膜過濾器，囊也可用擠壓技術(shù)通過一個200nm的過濾器耒制備。這些囊被稱為VET₂₀₀。在擠壓前，這些囊至少可經(jīng)受一次冷凍-解凍循環(huán)。該法已為Mayer等人，1985年在Biochem.et.Biophys。Acta，817∶193-196題為“Solute Distributions and Trapping Efficiencies Observed in Freeze-Thawed Multilamellar Vesicles”的文章中作了介紹，其有關(guān)部分參考結(jié)合在本申請中。

在本發(fā)明的實施中，推薦一類以具有基本相等的片層溶質(zhì)分布為特征的脂質(zhì)體和它們的制備方法。這類被推薦的脂質(zhì)體如Lenk等人在美國專利4，522，803中所規(guī)定的那樣被稱作穩(wěn)定的多層囊（SPLV），它包含了單相囊（Fountain等人在美國專利4，588，578中作了描述）和上述經(jīng)過冷凍-解凍處理的多層囊（FATMLV）。

許多固醇和其水溶性衍生物已被用耒形成脂質(zhì)體，具體可參閱Janoff等人，1988年1月26日批準(zhǔn)的題為“Steroidal????Liposomes”的美國專利4，721，612。Mayhew等人在1985年3月14日出版的PCT公開WO85/00968上介紹了一種通過將其包裹在由α-維生素E及其某些衍生物的脂質(zhì)體中降低藥品毒性的方法。而且，各種維生素E及其水溶性衍生物已被用耒制備脂質(zhì)體，參閱Janoff等人的“α-維生素E為基礎(chǔ)的囊”（1987年4月23日出版的PCT公開No87/02219）并參考結(jié)合到本申請中。