[其他]對白三烯拮抗劑或有關方面的改進

在審

• 申請號: 88101939
• 申請日: 1988-04-08
• 公開（公告）號: CN88101939A
• 公開（公告）日: 1988-12-14
• 發明（設計）人: 羅伯特·德萊恩·迪拉德;多麗絲·埃爾弗烈德·麥卡洛;法蘭西斯·帕特里克·卡爾
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07C59/353
• 分類號: C07C59/353;C07D257/02;A61K31/19;A61K31/395
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊鋼

本發明有關一些新的化合物，它們是白三烯拮抗劑，可用于治療如哮喘等變應性疾病。

對肺的變應性反應方面的研究已有證據表明：由脂氧合酶反應生成的花生四烯酸衍生物與多種疾病有關。某些這類花生四烯酸的代謝物已分類為稱為白三烯的二十碳四烯酸族的成員。目前，其中的三種物質被認為是以前稱作過敏反應的慢反應物質的主要成分。

在過去的十年中，已經評價過白三烯與各種臨床病癥的關系。過去幾年中得到的證據表明：在患有慢性支氣管炎（Turnbull等人Lancet Ⅱ，526（1977））和囊腫纖維變性（Cromwell等人LancetⅡ，164（1981））的病人的痰中存在白三烯，提出在這些疾病的病理中白三烯起了作用。另外，Lewis及其同事近來在類風濕病的滑液中檢測到一種物質，它作為抗原與LTD₄的抗體反應〔Int.J.Immunopharmacology，4，85（1982）〕。這可能標志著白三烯滲透因子的存在，它與LTB₄一起，增加了有病關節的發炎過程。

在試圖治療各種與白三烯過量有關的疾病的過程中，制備了多種藥物作為白三烯受體的拮抗劑。參見美國專利4????661????505。

本發明提供式Ⅰ表示的化合物及其可作藥用的鹽：

其中R₁是氫，C₁-C₆烷基，C₃-C₈環烷基，苯基取代的（C₁-C₃烷基），苯基，或者被鹵素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基取代的苯基;

R₂是C₁-C₁₀烷基，C₂-C₆鏈烯基，芐基，或2-苯基乙基;

R₃是氫，溴，氯，C₁-C₃烷基，硝基或-NRR;

Z是-O-，-NR-，或p是0，1，或2;

每個A是一個鍵或者直鏈或帶支鏈的C₁-C₁₀亞烷基，C₅-C₁₀亞環烷基，或者C₂-C₄亞鏈烯基;

Q是或-CHOH-;

Y是，-CHOH，-O-，或一個鍵，或者-A-Q-A-Y-和與A相連的兩個相鄰的苯環碳原子一起表示其中E是一個鍵，-CH₂-，-S-，或-O-;以及

R₄是-COR₉，5-四唑基，3-（1，2，5-噻二唑基），或2-硫代-4-噻唑烷酮基，

其中各R是氫或C₁-C₃烷基，

R₅和R₆各自是氫，C₁-C₃烷基，苯基，或芐基;

R₇和R₈各自是氫，C₁-C₃烷氧基，鹵素，氨基，羥基，或C₁-C₃烷基;以及

R₉是羥基或C₁-C₄烷氧基;但須

（a）三個A基不能同時都是一個鍵;和

（b）當Y是一個基團而不是一個鍵時，Q和Y之間的A基不能是一個鍵。

通過口服，這些化合物可以很有效地對抗哺乳動物中白三烯的不良效應。

本發明還提出了服用能導致拮抗白三烯的劑量的上述式Ⅰ化合物來治療患有或易感以白三烯過量釋放為特征的各種癥狀的哺乳動物。這些癥狀包括速發型超敏反應癥狀如哮喘。本發明還提出了含有這些化合物和與之組合的藥用載體或稀釋劑的藥物制劑，制備本發明新化合物的方法，以及制備這些在醫療上有用的本發明化合物時所需的新的中間體的方法。

較好的一組化合物是式Ⅰ表示的化合物，其中：

（a）R₁是C₁-C₆烷基，尤其是甲基，

（b）R₂是C₁-C₆烷基，尤其是乙基和丙基，

（c）R₃是氫，