[其他]喹啉羧酸衍生物和含有它們的抗菌劑

無效

• 申請號: 88101987
• 申請日: 1988-04-07
• 公開（公告）號: CN88101987A
• 公開（公告）日: 1988-11-09
• 發明（設計）人: 田口雅裕;近藤裕鄉;井上喜雅;川畑吉弘;本悟郎
• 申請（專利權）人: 鐘紡株式會社
• 主分類號: C07D513/16
• 分類號: C07D513/16;A61K31/44;//;22100;26500;27700)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 王巍

本發明涉及新的喹啉羧酸衍生物和含有所說化合物作為活性組份的抗菌劑。更詳細地說，本發明涉及用下式（Ⅰ）表示的新的喹啉羧酸衍生物和它們的藥物上可接受的鹽，及含有所說化合物作為活性組份的抗菌劑：

其中Z為中R¹為氫原子或低級烷基，R²為氫原子、羥基或低級烷基并且R³為氫原子、羥基或氨基。

自從發現萘啶酮酸作為合成的抗菌劑以來，至今已探索的各種喹啉羧酸衍生物目的在于增進抗菌活性。其中，具有下式的稠合三環結構的氧氟沙星（Ofloxacin）已報導表明有極好的抗菌活性，并現已用于臨床上（美國專利4，382，892）。

本發明人已研究發現新的喹啉羧酸衍生物具有顯著的抗菌活性。

本發明的目的在于提供具有顯著抗菌活性的新的喹啉羧酸衍生物和含有它們作為活性組份的卓越抗菌劑。

本發明人發現下式（Ⅰ）的喹啉羧酸衍生物和它的藥物上可接受的鹽顯示有廣譜有效的抗菌活性。

其中Z為環氨基如其中R¹為氫原子或低級烷基、R²為氫原子、羥基或低級烷基和R³為氫原子、羥基、或氨基。

在全部說明書和權利要求中，術語“低級烷基”表示含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。

上述環氨基的合適實例是1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-乙基-1-哌嗪基、3-甲基-1-哌嗪基、4-羥基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、3-羥基-1-吡咯烷基、3-氨基-1-吡咯烷基等。

本發明化合物包括式（Ⅰ）化合物的藥物上可接受的鹽。本發明式（Ⅰ）化合物的較好的藥物上可接受的鹽有如鈉鹽、鉀鹽和鈣鹽的金屬鹽、銨鹽和如在羧基上帶有賴氨酸和精氨酸的鹽的堿性氨基酸鹽;和其中Z為，其中R¹和R²為上述定義，或3-氨基-1-吡咯烷基;無機酸如鹽酸和硫酸的加成鹽，和有機酸如馬來酸、富馬酸、酒石酸及甲磺酸的加成鹽也包括其中。

本發明的化合物能通過如下列方法（A）或（B）來制備。

方法（A）

其中R為氫原子或低級烷基和Z為上述定義。

本發明化合物（Ⅰ）能通過在如二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺的極性有機溶劑中，并在酸俘獲劑的存在下，將化合物（Ⅱ）與環胺（ZH）或它的酸加成鹽反應來制備，并且如果需要可進行水解所得的產物。當化合物（Ⅱ）其中R為氫原子時，可以與環胺（ZH）或它的酸加成鹽反應來直接制備本發明的化合物（Ⅰ）。當其中R為低級烷基的式（Ⅱ）化合物與環胺（ZH）或它的酸加成鹽反應可制得本發明的式（Ⅰ）化合物的低級烷基酯，然后用常規方法水解得到本發明的式（Ⅰ）化合物。

酸俘獲劑包括如三乙胺的叔胺或如碳酸鈉或碳酸鉀的無機堿。上述過量環胺也能用作酸俘獲劑。在叔胺或無機堿用作酸俘獲劑的情況中，通常反應是用這樣的方法進行，即使用2至6摩爾酸俘獲劑將1摩爾化合物（Ⅱ）與1至1.5摩爾式（Ⅰ）化合物的環胺或它的酸加成鹽反應。當酸俘獲劑是過量環胺（ZH）時，通常1摩爾化合物（Ⅱ）與3至7摩爾環胺（ZH）反應。

反應溫度范圍從30℃至150℃，較好為50℃至120℃。雖然反應時間可根據環胺的種類和反應溫度而變化，但通常反應進行約30分鐘至約50小時。

方法（B）

其中Z和R如上述定義。

本發明化合物（Ⅰ）能通過在如二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺的極性有機溶劑中，于酸俘獲劑的存在下，將化合物（Ⅲ）與環胺或它的酸加成鹽反應來制備，并且如果需要可以進行水解所得到的產物。當化合物（Ⅲ）中的R為氫原子時，可以與環胺（ZH）或它的酸加成鹽反應來直接制備本發明的化合物（Ⅰ）。當其中R為低級烷基的化合物（Ⅲ）與環胺（ZH）或它的酸加成鹽反應時，制得本發明的化合物（Ⅰ）的低級烷基酯，然后用常規方法進行水解得到本發明的化合物（Ⅰ）。

酸俘獲劑包括叔胺如三乙胺或無機堿如碳酸鈉或碳酸鉀。上述的過量環胺也能用作酸俘獲劑。在叔胺或無機堿用作酸俘獲劑的情況時，通常反應以這樣的方式進行，即用1摩爾化合物（Ⅲ）與1至1.5摩爾環胺或它的酸加成鹽反應，并使用3至10摩爾酸俘獲劑;當酸俘獲劑是過量環胺（ZH）時，通常用1摩爾化合物（Ⅲ）與4至8摩爾環胺（ZH）反應。