[其他]作為C17-20裂解酶抑制劑的17β-(環丙氧基)雄甾-5-烯-3β-醇及相關化合物

無效

• 申請號: 88102175
• 申請日: 1988-04-21
• 公開（公告）號: CN88102175A
• 公開（公告）日: 1988-11-16
• 發明（設計）人: 邁克爾R·安杰斯洛;托馬斯R·布朗
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍

本發明涉及17β-（環丙氧基）雄甾-5-烯-3β-醇及相關的化合物，還涉及用該類化合物治療與雄性激素有關的疾病的方法。更具體地說，本發明涉及具有下列通式的一組化合物：

其中R是氫或甲基;X是O或S，Y是氫或C₁-C₄烷基;而Q是：

其中Z是氫或有1-10個碳原子的鏈烷酰基或者其中鏈烷酰基部分含有至多4個碳原子的環戊烷鏈烷酰基或苯鏈烷酰基。鏈烷酰基實例有乙酰基、丙酰基、丁酰基和癸酰基;環戊烷鏈烷酰基和苯鏈烷酰基的實例有環戊烷丙酰基和苯丙酰基。其中Q為結構式Ⅰ的化合物是優選的。

為了得到本發明的醚類，使適當的雄甾-5-烯-3β，17β-二醇的17-乙烯基醚與希蒙斯-史密斯試劑（Simmons-Smith????reagent）反應，將乙烯基醚基轉變為環丙基醚基。上面提到的希蒙斯-史密斯試劑包括用二碘甲烷和鋅酮偶得到的普通試劑，或改良的試劑，例如用二乙基鋅和二碘甲烷制得的試劑。上述反應通常利用其3-羥基被保護的化合物進行反應，保護基是容易脫去的基團。這種保護基的實例有叔丁基二甲基甲硅烷基醚和四氫吡喃基醚，必要時用氟化四丁銨處理脫去甲硅烷基醚，以及用鹽酸處理脫去四氫吡喃基醚。所涉及的方法可以由下列反應具體說明：

實際上，由于上述甾族化合物起始原料在5-位上也含有雙鍵，所以除了在17-乙烯基醚雙鍵處發生希蒙斯-史密斯反應之外，在5-位上也可能發生希蒙斯-史密斯反應，或者不在17-乙烯基醚雙鍵處發生反應，而可能在5位上發生反應。然而，所得到的主要產物是17-環丙基醚，而在5-位雙鍵處反應形成的5，6-環丙基甾族化合物可以在純化時除去。

使用異丙醇鋁通過奧盆諾爾氧化反應，可以把產物環丙基醚或類似的硫醚轉變為相應的3-酮基△⁴-化合物。例如，利用異丙醇鋁氧化17β-（環丙氧基）雄甾-5-烯-3β-醇，得到17β-（環丙氧基）雄甾-4-烯-3-酮。此外，使3-羥基△⁵-化合物與適當的酰化劑（如乙酸酐）反應，可以得到相應的3-酯化的氧基化合物。

為了得到上面使用的乙烯基醚起始原料，在醋酸汞存在下使雄甾-5-烯-3β，17β-二醇（其中3-羥基以叔丁基二甲基甲硅烷基醚形式保護）與乙基乙烯基醚反應，生成所希望的起始原料。將雄甾-5-烯-3β，17β-二醇或相應的17α-甲基化合物有選擇地甲硅烷基化，可以得到所需的甲硅烷基醚起始原料。也可以使脫氫表雄甾酮甲硅烷基化，生成相應的3-甲硅烷基醚，然后可以將此17-酮還原為相應的醇或者轉變為17α-甲基-17β-羥基化合物。

本發明的硫醚類，可以用脫氫表雄甾酮的3-芐基醚為起始原料進行制備。使此17-酮基化合物與拉烏遜試劑（Lawesson′s????reagent）（4-甲氧基苯基硫羰基膦硫化物二聚物）反應，生成相應的17-硫酮，用氫化鋰鋁還原后得到17β-硫醇，然后于二氯甲烷中進一步與環丙酮反應得到相應的17-[（1-羥基環丙基）硫基]化合物。再使之與溴化氫反應，把環丙基上的羥基轉變為溴，得到相應的17-[（1-溴環丙基）硫基]化合物，在二甲基甲酰胺中用甲基硫羥酸鈉處理最后脫去溴并用氫取代，用標準方法脫去芐基，得到所需要的化合物。

本發明化合物可以用作甾族化合物C_17-20裂解酶的抑制劑，并抑制睪甾酮生成。因此，這些化合物可以用于治療與雄性激素有關的各種疾病。本發明還包括治療與雄性激素有關的疾病的方法，該方法包括給患者服用有效量的本發明化合物。更具體說來，本發明化合物可以用于治療前列腺癌、良性前列腺增生以及婦女的男性化和多毛癥。

經充分證實，降低血漿中睪甾酮濃度使多例前列腺癌得到治療。在臨床實踐中，利用睪丸切除術或二乙基己烯雄酚治療可以達到上述目的，但是第一種方案在心理學上往往是不能接受的，而第二種方案又與許多副作用有關。因此，人們希望有一種降低睪甾酮的替代方法，而服用本發明化合物能達到這一目的。鑒于前列腺癌在一定程度上是與雄性激素有關的，而本發明化合物能阻斷雄性激素來源，因此適用于治療該疾病。