[其他]二氫吡啶衍生物

無效

• 申請號: 88102381
• 申請日: 1988-04-21
• 公開（公告）號: CN88102381A
• 公開（公告）日: 1988-11-09
• 發明（設計）人: 戴維·阿爾克;彼得·愛德華·克羅斯
• 申請（專利權）人: 菲澤有限公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90;A61K31/44
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 王巍

本發明涉及某些二氫吡啶，特別是其2位支鏈具有不飽和部分（即亞鏈烯基或亞炔基）的1，4-二氫吡啶及其衍生物，它們可用作抗局部缺血劑和抗高壓劑。

本發明的化合物可減少鈣進入細胞，從而能延遲或預防局部缺血狀態下由于細胞內鈣的積累而引起的心攣縮。局部缺血過程中過量鈣的進入，還產生其它若干副作用，包括心肌局部缺血。這些副作用表現為不能較為有效地利用氧氣來產生ATP，激化線粒體脂肪酸的氧化，并可能促使細胞壞死。因此，該化合物可用于防治各種心臟疾病，如心絞痛、心律失常、心力衰竭和心肥大。由于這類化合物可抑制鈣進入血管組織細胞，因此具有使血管舒張的作用，并且還可用作抗高血壓劑及用來治療冠狀血管痙攣。

本發明提供了式（Ⅰ）的1，4-二氫吡啶或其藥物上可接受的酸加成鹽：

式中R為任意取代的芳基或雜芳基;R¹和R²分別為C₁-C₄烷基或2-甲氧乙基;X為O或S;Y為-CH＝CH-或-C＝C;Z為-CHR₅OH，-CONH₂，-CO₂R⁶，，這里R⁵為H、C₁-C₄烷基或芳基，R⁶為H或C₁-C₄烷基，R³和R⁴分別為H或C₁-C₄烷基;或者R³和R⁴與所連接的氮原子一起形成5元或6元環，任意地含一個或多個選自N、O或S的雜原子;但當Y為-C≡C-，則Z不是CO₂（C₁-C₄）烷基。

在我們的共同未決歐洲專利申請公開第161917號中，公開了僅作為中間體的式（Ⅰ）化合物，其中Y為-C≡C-，Z為CO₂（C₁-C₄）。

本說明書中所采用的術語“芳基”包括未取代的苯基和由一種或兩種取代基取代的苯基，所述取代基分別選自硝基、鹵素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羥基、三氟甲基和氰基。它還包括1-和2-萘基。

“鹵素”是指F、Cl、Br或I。

本說明書中的R“雜芳基”一詞是指芳香雜環基，它可以任意取代，例如包括苯并呋喃基。苯并噻吩基、由甲基、甲硫基、鹵素或氰基任意取代的吡啶基、喹啉基，苯并噁唑基、苯并噻唑基、呋喃基、嘧啶基、噻唑基、2，1，3-苯并噁唑-4-基、2，1，3-苯并噻唑-4-基，以及由鹵素或C₁-C₄烷基任意單取代的噻吩基。

帶有3個或3個以上碳原子的烷基和烷氧基可以是支鏈的或直鏈的。

R最好是由1種或2種選自鹵素或CF₃的取代基取代的苯基或是2氯吡啶-3-基。最好理想的是，R為2-氯苯基或2，3-二氯苯基。

較理想的是，R¹和R²為CH₃或C₂H₅。

最理想的是，R¹為CH₃，R²為C₂H₅，或R¹和R²均為CH₃。

最理想的是，X為0。

當Z為-CHR⁵OH時，R⁵最好是苯基、正丁基或氫。或者，當化合物中的Z為-CO₂R⁶時，R⁶最好是H。當Z為，R³和R⁴最好均為甲基;當R³和R⁴和與之連接的氮原子結合時，最好形成吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基或N（C_1-4烷基）哌嗪基。