[其他]新型β-D-苯基-硫代木糖苷，其制備方法及在醫療上的應用

無效

• 申請號: 88102569
• 申請日: 1988-05-03
• 公開（公告）號: CN88102569A
• 公開（公告）日: 1988-12-14
• 發明（設計）人: 薩姆·羅斯索思;貝拉米費朗西斯克;米利特·瓊
• 申請（專利權）人: 富爾尼埃依諾瓦雄西內日公司
• 主分類號: C07H5/10
• 分類號: C07H5/10;C07H15/20;A61K31/70
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 辛敏忠

本發明是關于一種新的工業產品，如下面式Ⅰ所示β-D-苯基-硫代木糖苷的衍生物。還涉及該衍生物的制備方法用作抗血栓劑，特別是抗靜脈血栓的藥劑。

歐洲專利文件EPD-B-0051023已提出了血小板凝聚抑制劑苯甲酰-苯基-糖苷衍生物和α-羥基芐基苯基糖苷衍生物作為抗潰瘍劑，血小板凝聚抑制劑，抗血栓劑及大腦氧和劑。

歐洲專利文件EPD-A-0133103也揭示了芐基苯基-糖苷衍生物用作降膽固醇和降血脂藥物。其中一些化合物，特別是例Ⅰ化合物還有抗血栓作用。

我們剛剛發現本發明的β-D-苯基-硫代糖苷其結構與先有技術的已知化合物不同，它們可用作治療和予防與循環紊亂有關的疾病，特別是用作抗靜脈血栓藥物。

本發明的衍生物顯示令人驚異的抗血栓特性，其療效遠超過先有技術獲得的已知化合物，從后面表Ⅲ所示比較試驗的結果可看出這種效果。

本發明產品的特征在于選自下列由（?。áⅲ┙M成的一組化合物：

（?。┤缡剑á瘢┧镜摩?D-苯基硫代木糖苷：

其中：

R表示氫原子，囟素原子，硝基或氰基。

A表示硫原子或氧原子。

B表示CH₂，CHOH或CO基團。而

Y表示氫原子或?；?和

（ⅱ）它們的差向（立體）異構體，其B為CHOH。

其余的β-D-硫代木糖的羥基能被?；?，特別是被乙?；?。因此本發明也包括其余β-D-木糖苷的羥基被酰化，特別是被乙?；氖剑á瘢┭苌?。

在R基團定義中涉及的囟原子，可提及氟、氯、和溴的原子，優選的為氯原子。

本發明提及的?；邪ê?-5個碳原子的?；瑑炦x的是乙酰基。

式（Ⅰ）化合物及其相應酰化的化合物可通過下述的成糖苷反應制備：

（?。⑹剑á颍┗衔?/p>

其中A、B和R如上定義，

與選自式（Ⅷa）和式（Ⅷb）所示包括囟代?；虼咎擒蘸王；虼咎擒栈衔镏械囊环N硫代木糖衍生物反應：

其中Hal代表諸如氯或溴的囟原子（優選的為溴），而Y代表?；?，特別是含2-5個碳原子的脂肪族酰基，優選的是乙?；?

反應在惰性溶劑中并有酸的受體或Lewis酸存在時進行，1摩爾的（Ⅱ）化合物加上約1.1到1.2摩爾的硫代木糖衍生物。

（ⅱ）如果需要的話，可在金屬醇化物參加下（優選甲醇鎂或甲醇鈉）在1-4碳的低級醇（優選甲醇）中以室溫（15-25℃）到反應液回流溫度間的溫度進行脫酰反應。

該方法中，重要的是（ⅰ）步的化合物Ⅷa必需是α構型的，而化合物Ⅷb既可以是α也可是β構型，還可是兩種構型的混合物。也可以通過已知方法，將B代表CO或CHOH的式Ⅰ化合物（酰化或未酰化的）自身還原得到酰化或未?；氖舰窕衔?，其中B代表CHOH或CH。

可以通過已知方法，將B代表CH或CHOH的式Ⅰ化合物（?；蛭歹；┳陨硌趸玫紹代表CO的酰化或未?；氖舰窕衔?。

在本領域專業人員已知的成糖苷方法中，優選的是下列方法：

KOENIGS-KNORR法（見“The????Carbohydrates，Chemistry????and????Biochemistry”第二版，New????York和London：Academic????Press（1972），Volumel????A，295，301頁），在選自極性或非極性溶劑（如：二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二惡烷，乙腈，硝基甲烷，苯，甲苯，二甲苯及它們的混合物）的惰性溶劑中將苯酚或Ⅱ的苯硫酚與囟酰基硫代木糖苷Ⅷa縮合，該反應需有一種諸如氰化汞或三氟甲基磺酸銀等質子受體參加。

HELFERICH法（出處同上292-294頁），在選自芳香族溶劑，含氯溶劑，醚或它們的混合物的惰性溶劑中，有Lewis酸參加下將式Ⅷb的乙酰硫代木糖苷和苯酚或式Ⅱ的苯硫酚縮合。

根據本發明的優選方案，當A在式Ⅱ化合物中代表硫時，制備的第（?。┎街杏?摩爾的式Ⅱ硫代化合物與約1.1到1.2摩爾式Ⅷa的囟代?；虼咎擒?，有氰化汞參與下在選自極性或非極性的一種惰性溶劑中縮合。

較好是在有1.1到1.3摩爾的氰化汞參與下，用2，3，4-三-O-乙酰-1-溴-α-D-5-硫代吡喃木糖苷在1/1（V∶V苯/硝基甲烷混液中，于0℃到反應液回流溫度間最好為約40-50℃）反應1-4小時（最好為約2小時）。