[其他]生產(chǎn)L-抗壞血酸衍生物的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 88102718
• 申請日: 1988-05-03
• 公開（公告）號: CN88102718A
• 公開（公告）日: 1988-11-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 霍斯特·波林;克里斯托夫·韋爾利
• 申請（專利權(quán)）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07D307/62
• 分類號: C07D307/62
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 林玉貞

本發(fā)明涉及生產(chǎn)L-抗壞血酸衍生物，即涉及生產(chǎn)L-抗壞血酸2-硫酸酯及其鹽的方法。

該方法包括用叔胺與焦硫酸或發(fā)煙硫酸的一種鹽處理具有5，6-位被保護(hù)的L-抗壞血酸，接著分離保護(hù)基，需要時(shí)，所得到的該L-抗壞血酸2-硫酸酯可轉(zhuǎn)化為鹽。

叔胺與焦硫酸或發(fā)煙硫酸的鹽，可在叔胺存在下，宜通過使該被保護(hù)的L-抗壞血酸與堿金屬焦硫酸鹽或堿土金屬焦硫酸鹽反應(yīng)，或在叔胺存在下，宜通過使該被保護(hù)的L-抗壞血酸與發(fā)煙硫酸反應(yīng)就地生產(chǎn)。這種鹽，或者通常也可在一種溶劑如二氯甲烷中，通過將發(fā)煙硫酸加入胺中來預(yù)先生產(chǎn)。

適合于起L-抗壞血酸5，6-位保護(hù)基作用的物質(zhì)有：例如丙酮、二乙基酮、乙基甲基酮或環(huán)己酮之類的低級脂族酮或環(huán)脂族酮的縮酮和例如苯甲醛或丙醛之類的醛的縮醛。

5，6-異亞丙基-L-抗壞血酸是優(yōu)選的具有5，6-位被保護(hù)的L-抗壞血酸。

適合的叔胺為如三甲胺、三乙胺、三正丙胺和三異丙胺的三（低級烷基）胺之類的三烷基胺，或?yàn)槿邕拎ぁ⒓谆拎ぶ惖姆枷惆贰?/p>

常用的能起堿金屬焦硫酸鹽作用的這類鹽，即為鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽和銫鹽;常用的能起堿土金屬焦硫酸鹽作用的這類鹽，即為鎂鹽、鈣鹽、鍶鹽或鋇鹽。

發(fā)煙硫酸中含游離三氧化硫的量可在如2-80%（重量），特別是在約55-70%（重量）的寬范圍內(nèi)改變。每摩爾該被保護(hù)的抗壞血酸需要1摩爾游離三氧化硫。

本發(fā)明方法適宜在無水的、質(zhì)子惰性的、堿性的溶劑中進(jìn)行。適合的這類溶劑例如有二甲基甲酰胺或上述提及的各種叔胺。

叔胺與焦硫酸或發(fā)煙硫酸的摩爾比可在例如1-10∶1的寬范圍內(nèi)改變。在一個(gè)適合的實(shí)施例中，該叔胺還能起溶劑的作用。

該反應(yīng)適宜在室溫下或在略高的溫度，即約在20-50℃下進(jìn)行。

初始反應(yīng)產(chǎn)物，即具有5，6-位被保護(hù)的L-抗壞血酸2-硫酸酯的加工處理通常包括如下步驟：

例如，先通過與氫氧化鈣沉淀以除去無機(jī)硫酸鹽;接著用強(qiáng)酸性的離子交換劑處理以分離保護(hù)基;最后用無機(jī)堿，即堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物處理以生產(chǎn)最感興趣的堿金屬硫酸酯或堿土金屬硫酸酯。

按美國專利3，954，809號所述的方法，用預(yù)制的胺-三氧化硫復(fù)合物作為硫酸化劑，使L-抗壞血酸硫酸化為相應(yīng)的2-硫酸酯。由于此法不可避免地要使用游離三氧化硫，因此生產(chǎn)這種胺-三氧化硫復(fù)合物顯然是很不方便的。而本發(fā)明方法所生產(chǎn)的發(fā)煙硫酸僅在一密閉系統(tǒng)中即可獲得，因此沒有這種不便。再說，要生產(chǎn)胺-三氧化硫復(fù)合物，由于要使用游離三氧化硫，因而還必須采用各種異乎尋常的嚴(yán)密的安全措施。

本發(fā)明方法將通過如下二個(gè)實(shí)施例進(jìn)一步說明。

實(shí)施例1

將216克（1.00摩爾）5，6-異亞丙基-L-抗壞血酸、600毫升吡啶、356克（1.40摩爾）焦硫酸鉀和400毫升玻璃珠（直徑3毫米）置于一帶有攪拌器、溫度計(jì)和惰性氣化作用裝置的3升四頸圓底燒瓶中，于室溫下攪拌16小時(shí)。分離玻璃珠，用500毫升水沖洗，抽吸過濾懸浮液。濾液在一帶有攪拌器、溫度計(jì)的3升磺化燒瓶內(nèi)溫?zé)嶂?0℃。向其中加入含104克氫氧化鈣的500毫升水懸浮液（96%＝1.4摩爾）。室溫?cái)?!-- SIPO -->拌一小時(shí)后，抽吸濾出硫酸鈣沉淀并用250毫升水沖洗兩次。濾液在旋轉(zhuǎn)式汽化器中，于噴水真空下濃縮至約700毫升。通過1.5千克的Dowex????50W????X8????16-40目的離子交換劑過濾產(chǎn)物溶液。用1.6升水沖洗該離子交換劑，收集洗脫液。于室溫下靜置至異亞丙基保護(hù)基完全水解。用184毫升10N氫氧化鉀調(diào)節(jié)該溶液pH至8.0±0.5，并在旋轉(zhuǎn)式汽化器中，于噴水真空下濃縮至約750毫升。將850毫升甲醇滴加入置于2升圓底燒瓶內(nèi)的該溶液中，同時(shí)攪拌。抽吸濾出沉淀產(chǎn)物，用400毫升甲醇/水（55∶45重量/重量）的混合物洗滌濾餅，噴水真空干燥濾餅，得273.7克L-抗壞血酸二鉀2-硫酸酯二水合物，含量96%（根據(jù)HPLC分析）。

實(shí)施例2

216克（1.00摩爾）5，6-異亞丙基-L-抗壞血酸，600毫升吡啶和280克吡啶多硫酸鹽（約等于1.10摩爾游離三氧化硫）于氮?dú)夥障轮糜谝粋€(gè)帶有攪拌器和溫度計(jì)的3升四頸圓底燒瓶內(nèi)，室溫?cái)嚢?8小時(shí)。“吡啶多硫酸鹽”是把100毫升發(fā)煙硫酸（60%發(fā)煙硫酸）加入含240毫升吡啶（Py）和1升二氯甲烷的溶液中而產(chǎn)生的。所得到的“吡啶多硫酸鹽”（378.4克）的組成為Py₂H₂S₂O₇·0.84PySO₃。將600毫升水加入幾乎完全溶解的混合物中。將溶液溫?zé)嶂?0℃，在30分鐘內(nèi)加入136克氫氧化鈣和500毫升水的懸浮液（96%＝1.84摩爾）。室溫?cái)嚢柙搼腋∫阂恍r(shí)，抽吸濾出硫酸鈣沉淀并充分?jǐn)D壓之。用200毫升水將濾餅制成糊并沖洗，于噴水真空下，將濾液濃縮至約500毫升。抽吸過濾該懸浮液，殘余物用300毫升水洗滌。濾液通過一強(qiáng)酸性離子交換劑，即1.58千克Dowex 50W X8過濾。用1.6升水沖洗，收集洗脫液，室溫靜置至異亞丙基保護(hù)基完全水解。用214毫升10N氫氧化鉀調(diào)節(jié)該強(qiáng)酸性溶液pH至8.0±0.5，噴水真空濃縮至約750毫升。將850毫升甲醇滴加入于2升圓底燒瓶內(nèi)的產(chǎn)物溶液中，同時(shí)攪拌。抽吸濾出沉淀產(chǎn)物，用400毫升甲醇/水（55∶45重量/重量）的混合物沖洗濾餅。于45℃，噴水真空干燥產(chǎn)物18小時(shí)，得290.5克L-抗壞血酸二鉀2-硫酸酯二水合物，含量92%。