[其他]藥劑組合物的制備方法

無效

• 申請號: 88102851
• 申請日: 1988-05-14
• 公開（公告）號: CN88102851A
• 公開（公告）日: 1988-12-21
• 發明（設計）人: 米歇爾·伯那德·杰姆斯;羅那德·哥德夫瑞·埃羅特
• 申請（專利權）人: 格拉克索集團有限公司
• 主分類號: A61K31/545
• 分類號: A61K31/545;A61K9/14
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 張元忠

本發明涉及含有頭孢呋新的1-乙酰氧乙酯的藥物組合物，該乙酰氧乙酯已定名為“頭孢呋新axetil”。

如美國專利說明書No1453049所披露，頭孢呋新具有廣譜的抗菌活性，其對廣泛系列的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物均有高的抗菌活性，由于該化合物對于革蘭氏陰性微生物產生的β-內酰胺酶穩定性很高，其抗菌活性被提高。考慮到頭孢呋新及其鹽經胃腸道吸收性差，一般以注射抗生素使用。

如英國專利說明書N。1571683所披露，頭孢呋新的羧基酯化為1-乙酰氧乙酯得到的頭孢呋新axetil后，改進了口服給藥的效果。1-乙酰氧乙基的存在導致該化合物顯著地被胃腸道吸收，因而該酯基被例如血漿和機體組織中的酶水介，得到具有抗菌活性的酸。如英國專利說明書N。2127401所述，使有無定形的頭孢呋新axetil是特別有益的。

由于得到了可以口服而不僅僅注射的抗菌形式，頭孢呋新axetil大大擴展了頭孢呋新的有價值的治療潛力。

該抗生素口服給藥的合宜劑型是顆粒劑，這種顆粒劑可以溶液或懸浮液或水劑給藥。顆粒劑的溶液或懸浮液例如糖漿作為口服抗生素特別適宜于兒童。但是，頭孢呋新axetil有長時間不消失的非常苦的味，這種苦味通過添加常規顆粒劑用增甜劑和矯味劑也不能充分地掩蔽。

頭孢呋新axetil存在的另一問題是，當其結晶形或前述的無定形與水介質接觸時都易形成膠狀物。這種膠凝效應與溫度有關，而且在約37℃下易發生，此溫度恰好是口服顆粒劑崩解的生理溫度。頭孢呋新axetil較慢地分散到周圍的水介質中并嚥下后，存在于該藥物制劑中的頭孢呋新就有形成凝膠的危險。形成的凝膠頭孢呋新axetil溶解性降低，因而經胃腸道的吸收差，即生物利用度變低。為了避免凝膠的形成，在顆粒劑的情況下，要采用較小顆粒和較大表面積的顆粒。

對于作為顆粒劑的頭孢呋新axetil制劑來說，避免藥物進入任何所用的懸浮液或口中是問題的關鍵。通過把頭孢呋新axetil制成脂質包衣顆粒可以把這樣的問題減到最小程度，這種包衣限制了水的滲透。在包衣顆粒上任何孔隙都意味著苦味不能有效的掩蔽，所以，顆粒完整地包衣是很重要的。

我們業已發現，用脂質將整個頭孢呋新axetil顆粒包衣，可以克服頭孢呋新axetil的苦味，這種包衣藥粒基本上不溶于水但易在胃腸液中分散或溶解。這種包衣顆粒在口腔的濕環境中不釋放有苦味的頭孢呋新axetil，一旦與胃腸液接觸即崩解，于是在胃腸道中迅速分散并溶解。

英國專利說明書N。2081092討論了為掩蔽藥物苦味應用蠟（即脂質）包衣。然而如第1頁第4行至第二頁第5行的進一步解釋，以英國專利說明書N。1323161所述組合物為例，蠟包衣的應用導致藥物在消化道中的溶解性差，該藥物組合物中含有用含氫化蓖麻油的脂質包衣的醋甲西林。在英國專利說明書N。2081092中建議通過混合所用的蠟與水可溶脹的物質克服這一問題。對于制成水懸浮液的頭孢呋新axetil顆粒劑來說，貯存直到14天仍必須保持其掩蔽苦味的性質，這顯然是不適宜的。如果要用含水可溶脹的物質體包衣劑，那么，在水介質中貯存期間，包衣的苦味掩蔽效應不可避免會失去。

迄今，脂質包衣也已用于流動粉劑（參見例如美國專利N。3247065）和可以制成片劑或膠囊劑的緩釋藥物的劑型中（參見例如美國專利N。3146167）。然而，這些產品一般比為口服而混入水懸浮液中的顆粒大得多。此外，考慮到：（ⅰ）以往應用脂質對緩釋藥物進行包衣，（ⅱ）如英國專利說明書N。2081092所述蠟包衣藥物的低生物利用度的問題和（ⅲ）已知的頭孢呋新axetil膠凝傾向引起的胃腸道吸收差等，用脂質對頭孢呋新axetil顆粒整個包衣在胃腸道中可以迅速分散和溶解并達到合意的生物利用度水平，這尤其令人感到驚奇。

因此，本發明的一個方面是提供了一種在顆粒形式中含有頭孢呋新axetil的組合物，這些顆粒用脂質或脂質混合物作整個包衣，這種脂質是水不溶的并用于掩蔽口服時頭孢呋新axetil的苦味，并且在與胃腸液接觸時即分散或溶解。

為了提供適宜口服的掩蔽苦味的頭孢呋新axetil顆粒，所用脂質的熔點應足夠高以防止在口腔中包衣顆粒熔化而致使釋放出苦味活性組分，但不能高到包衣過程中頭孢呋新axetil活性組分本身熔化和/或發生化學降解。本發明所用的脂質或脂質混合物一般具有30～80℃的熔點，最好是40～70℃。含有無定形頭孢呋新axetil的本發明的藥品，其中脂質或脂質混合物的熔點最好在45～60℃。