[其他]新型心房尿鈉因子衍生物的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 88103014
• 申請(qǐng)日: 1988-05-21
• 公開（公告）號(hào): CN88103014A
• 公開（公告）日: 1988-12-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 伯曼·賈德姆;哈斯曼·切斯特夫三世;佩爾頓·約翰提;巴克·斯蒂芬荷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號(hào): C07K7/50
• 分類號(hào): C07K7/50;C07K7/64
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利代理部
• 代理人: 戴真秀

本申請(qǐng)是1987年5月21日申請(qǐng)的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)枮?53166的部分繼續(xù)申請(qǐng)。

眾所周知，動(dòng)物細(xì)胞外液的自然調(diào)節(jié)包括各種激素的和神經(jīng)機(jī)構(gòu)的復(fù)合作用。近來(lái)，由心房制備的多肽激素實(shí)際上已在體鈉，水和血壓的穩(wěn)態(tài)控制中起到重要作用，這種多肽激素被稱作心房尿鈉因子（ANF），但也可以稱作心鈉和心房肽，為了方便起見本文中將這種物質(zhì)稱作ANF。

人們已分離了ANF肽家族并且確定了它們的氨基酸順序。并發(fā)現(xiàn)這些ANF肽的長(zhǎng)度在21到126個(gè)氨基酸內(nèi)變化，其普通的結(jié)構(gòu)特征是連接在胱氨酸部分上的具有各種各樣氨基或羧基末端順序的一個(gè)或多個(gè)17個(gè)氨基酸的二硫環(huán)順序。

人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ANF肽與各種組織接合的具體接合點(diǎn)，所說(shuō)的組織包括腎臟，腎上腺，主動(dòng)脈，和親合力分布在50皮摩爾（PM）至500纖摩爾（nM）范圍內(nèi)的血管平滑肌〔尼德爾門，《高血壓》1，469（1985）〕。此外，可以相信ANF與在腦中的具體受體接合并可能起到神經(jīng)調(diào)節(jié)劑以及常用末梢激素的作用。

ANF肽的生物性質(zhì)包括有效的利尿/鈉尿和血管舒張/低血壓活性以及對(duì)血管緊張肽原酶和醛類脂醇分泌物的抑制作用〔德博爾迪，“科學(xué)”230，767（1985）〕。因此，可以相信ANF、和具有類似ANF生物活性的類似物將對(duì)患有如下特征疾病的病人提供有效的治療，即體液，電解質(zhì)，血壓，眼內(nèi)壓，腎素或醛甾酮內(nèi)環(huán)境平衡等異常，例如：高血壓，腎病，醛甾酮過(guò)多癥，心肌肥大，青光眼和充血性心力衰竭，但并不限于這些疾病。

人們已經(jīng)從鼠心房組織中分離出了由28個(gè)氨基酸組成的有生物活性的ANF碎片，該ANF碎片有如下順序：

其中，氨基酸Ser，表示氨基末端殘基，Tyr28表示羧基末端殘基，并且各個(gè)氨基酸用它們的順序數(shù)值位置（即從氨基末端終端到羧基末端終端進(jìn)行編號(hào)）來(lái)表示。這種肽用rANF_1-28來(lái)表示。人們已經(jīng)從人類心房組織中分離出一種具有類似生物活性的相應(yīng)肽碎片，這種肽碎片與rANF_1-28的不同之處只是用“Met”取代在rANF_1-28位置12上的氨基酸“Ile”〔尼德爾門等，《高血壓》7，469，（1985）〕。相應(yīng)的人類ANF肽在本文中用hANF_1-28表示。

申請(qǐng)人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些新化合物能有效地與ANF受體接合，并展示出類似ANF的生物效應(yīng)。可以相信這些化合物在治療患有如下特征疾病的病人是有效的，即體液、電解質(zhì)、血壓、眼內(nèi)壓、腎素、或醛甾酮內(nèi)環(huán)境平衡等異常，例如高血壓，腎病，醛甾酮曾多癥，心肌肥大，青光眼和充血性心力衰竭，但并不僅限于這些疾病。

本發(fā)明涉及了新的化合物及其藥物組合物。另一方面本發(fā)明還涉及了使用這些新化合物治療患有如下特征疾病病人的方法，即體液、電解質(zhì)、血壓、眼內(nèi)壓、腎素或醛甾酮內(nèi)環(huán)境平衡等異常，例如高血壓、腎病、醛甾酮增多癥、心肌肥大、青光眼和充血性心力衰端，但并不僅限于這些疾病。

更準(zhǔn)確地說(shuō)，本發(fā)明提供了化學(xué)式Ⅰ的化合物：

或其藥物學(xué)上適用的無(wú)毒鹽，

其中，

R₁是氫、C_1-6烷基、或化學(xué)式為

或R₃-R₅-NH-

的基，

式中R₃和R₄分別是氫或一個(gè)氨基保護(hù)基;

R₅是1～10個(gè)氨基酸殘基的多肽，

R₂是氫或C_1-6烷基且當(dāng)R₁和R₂分別是烷基時(shí)，它們可以是獨(dú)立的鏈或它們也可以被碳原子結(jié)合在一起形成一個(gè)環(huán)烷基;

X₁、X₂和X₃分別是C_1-8的亞烷基;

m，n，p，q和t分別是整數(shù)0或1;

A₈是一個(gè)鍵，phe（苯基丙氨酸），N-取代的C_1-4烷基phe，α-C取代的C_1-4烷基phe，或D-phe;

A₉是一個(gè)鍵，-Gly（甘氨酸）、-Ala（丙氨酸），N-取代的C_1-4烷基-Gly或-Ala，α-C取代的C_1-4烷基-Gly或-Ala、或D-Ala;