本發(fā)明有關(guān)于新的環(huán)狀肽，它們是有用的抗凝血?jiǎng)?/p>

在用藥劑治療例如急性深度靜脈血栓形成、肺栓塞、急性動(dòng)脈末端栓塞形成、心肌梗塞以及散布性血管內(nèi)凝固等病癥時(shí)，抗凝血?jiǎng)┦怯杏玫乃巹ｎA(yù)防性地服用抗凝血?jiǎng)┫嘈拍芊乐癸L(fēng)濕病或動(dòng)脈硬化性心服臟病患者栓塞的復(fù)發(fā)，并能防止某些外科的血栓栓塞的并發(fā)癥。服用抗凝血?jiǎng)┮惨延糜谥委煿跔顒?dòng)脈和腦血管疾病中。動(dòng)脈血栓形成，特別是在為心肌和腦供血的動(dòng)脈中，是致死的主要原因。

水蛭素是由水蛭的唾液腺中析離的一種含65個(gè)氨基酸的多肽。它是一種抗凝血?jiǎng)悄退靥禺愋缘囊种苿ｋm然它很有效，但由于它的量少，很貴，以及在通常服用這樣大小的外來蛋白質(zhì)時(shí)導(dǎo)致的過敏性反應(yīng)，使得臨床應(yīng)用由水蛭提取物中的離的水蛭素成為不太可能。

申請人發(fā)現(xiàn)水蛭素分子中的一個(gè)特別的部位，承擔(dān)著、至少是部分地承擔(dān)著它的抗凝血活性。這一部位已經(jīng)化學(xué)合成，它的某些環(huán)狀類似物看來是連接在凝血酵素的識別位置，但不是在酶催斷裂位置上，后者在空間上是分隔開的。合成肽的競爭性連接防止了纖維蛋白元對凝血酵素識別位置的連接，而這是產(chǎn)生纖維蛋白和血凝塊的先決條件。本發(fā)明的肽具有有效的抗凝血活性，并且它的不平常的只連接到凝血酵素的識別位置，而不連接到它的斷裂位置的能力，可能在有關(guān)抗凝血療法方面具有科學(xué)價(jià)值和治療學(xué)的意義。

本發(fā)明有關(guān)于具有結(jié)構(gòu)式1的水蛭素的衍生物：

其中X是氨基末端的殘基，它選自氫、含1至6個(gè)碳原子的一個(gè)或二個(gè)烷基、含2至10個(gè)碳原子的一個(gè)或二個(gè)酰基、含2至10個(gè)碳原子的一個(gè)或二個(gè)酰基、芐氧羰基或叔丁氧羰基;

A₁是一個(gè)化學(xué)鍵或是一個(gè)由1至5個(gè)任意一種氨基酸殘基組成的肽;

A₂是Phe、取代的Phe、β-（2-和3-噻吩基）丙氨酸、β-（2-和3-呋喃基）丙氨酸、β-（2-、3-和4-吡啶基）丙氨酸、β-（苯并噻吩-2-和3-基）丙氨酸、β-（1-和2-萘基）丙氨酸、Tyr或Trp;

A₃是Glu或Asp;

A₅是Ile、Val、Leu、Nle或Thr;

A₆是Pro、Hyp、3，4-去氫Pro、四氫噻唑-4-羧酸酯、Sar、NMe Pgl，或任意一種具有D構(gòu)型的氨基酸;

A₈是任何一種氨基酸;

A₉是一種親脂性的氨基酸，它選自Tyr、Tyr（SO₃H）、Trp、Phe、Leu、Nle、Ile、Val、His和Pro，或者是含有至少一種上述親脂性氨基酸的二肽;

A₁₀是一個(gè)化學(xué)鍵或是一個(gè)含有1至5個(gè)任意氨基酸殘基的肽的片斷;

Y是羧基末端的基團(tuán)，它選自O(shè)H、（C₁-C₄）烷氧基、氨基、一或二（C₁-C₄）烷基取代的氨基或芐氨基;

R、R′、R₁和R^′₁各選自氫或（C₁-C₄）烷基;

B是選自-S-、-S-S-、或-S-Alk₃-S-的殘基;

Alk₁、Alk₂、Alk₃各選自（C₁-C₈）亞甲基或亞乙基;“D”和“L”表示所指示的碳的立體化學(xué)各相應(yīng)于D-半胱氨酸和L-半胱氨酸;

本發(fā)明也有關(guān)于這些肽衍生物的二聚體和它們的混合物，以及用這些衍生物、二聚體及混合物作為抗凝血?jiǎng)?/p>

在本專利說明書中采用了下列通用的氨基酸縮寫符號：

Gly-甘氨酸

Ala-丙氨酸

Val-纈氨酸

Leu-亮氨酸

Ile-異亮氨酸

Pro-脯氨酸

Phe-苯丙氨酸

Trp-色氨酸

Met-蛋氨酸

Ser-絲氨酸

Thr-蘇氨酸

Cys-半胱氨酸

Tyr-酪氨酸

Asn-天冬氨酸

Gln-谷氨酰胺

Asp-天冬氨酸

Glu-谷氨酸

Lys-賴氨酸

Arg-精氨酸

His-組氨酸

Nle-正亮氨酸

Hyp-羥基脯氨酸