[其他]強心劑三環唑酮及其制備方法

無效

• 申請號: 88103236
• 申請日: 1988-05-30
• 公開（公告）號: CN88103236A
• 公開（公告）日: 1988-12-21
• 發明（設計）人: 溫頓·D·瓊斯;喬治·P·克蘭西頓;里查德·A·斯克耐勒;里查德·C·戴吉
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;A61K31/44;C07D22100;C07D26300)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 王杰

本發明涉及應用特定的三環噁唑酮增強心臟的收縮力。這些化合物可用作治療心力衰竭的強心劑。

作為一種生理狀況，所謂心力衰竭是心室難以保持充足的血液流向周身組織，其中包括充血性心力衰竭，后向性及前向性心力衰竭，右心室衰竭和左心室衰竭，以及低排出量心力衰竭。心室缺血，心肌梗死，飲用過量的醇，肺栓塞，感染，貧血，心律失常，及全身性高血壓均會引起心力衰竭。其癥狀為心搏過速，因用力而感疲勞，呼吸困難，端坐呼吸及肺水腫。

治療過程包括消除或矯正潛在的病因或控制心力衰竭的狀態。治療或控制可通過增大心室輸出量或減輕心臟負荷來完成。減少體力活動和肉體與精神的松弛與穩定可減輕心臟負荷，而增大心室輸出量的傳統方法是洋地黃療法。洋地黃可刺激心臟的收縮力，從而增大心室輸出量。這樣，洋地黃使靜脈壓力趨于正常并使周身血管收縮減弱，并減輕了循環性充血和Organ????hypoperfusion。

令人遺憾的是，洋地黃的理想用量一般隨著患者年齡，身材及病情的不同而有所變化，其治療-中毒的比值范圍很窄。對大多數患者來說，致死劑量僅為最小有效量的5-10倍，顯然，引起中毒的劑量為有效量的1.5-2.0倍。因此，必須慎重地選擇患者的用藥劑量，同時有必要進行經常性的臨床檢查并作心電圖，以便直接探測洋地黃中毒的早期癥兆。盡管如此，據報道，洋地黃中毒的人數仍多達住院就醫患者的五分之一。

很顯然，需要一種毒性低且更有效的強心劑。申請人發現，與洋地黃相比，特定的三環噁唑酮不僅具備潛在的強心及舒張血管的活性，而且毒性很低。

本發明涉及特定的結構1所示的噁唑酮及其藥用鹽：

式中Q為二價硫或氧原子;X和Z二者之一為氧原子而另一個則為亞氨基（NH）;n為0或整數1或2。本發明還涉及應用這些化合物作為血管舒張劑以增強心肌收縮力，從而治療心力衰竭，涉及它們的藥用組合物，以及它們的制備方法。

結構1化合物的噁唑環具有多個互變異構形式。本文中所述的三環噁唑酮（結構1）一般包括這些互變異構體。

結構1化合物中噁唑環上的氮原子可被C₁-C₅烷基，諸如乙酰基或苯甲酰基之類的酰基所取代。這些氮原子上有取代基的化合物與未被取代基的化合物是等價的，這主要是由于一旦對患者施用藥物后這些取代基就被分解了，而且許多氮原子上有取代基的化合物獨立地具有顯著的增強心肌收縮力的能力，因而可用作強心劑。

對大多數種類的藥用化合物來說，實際上，各種類中某一特定的亞種屬要較之其它更為有效。在此，以其中Q為二價氧原子的結構1化合物為佳。其它優選的化合物為其中n為整數1或2以及其中X為氧原子而Z為亞氨基的化合物。更好的是其中Q為二價氧原子，n＝1或2，X為氧原子，而Z為亞氨基的化合物。

本發明的化合物既可以游離堿的形式也可以酸式的加成鹽的形式使用。實際上，酸式加成鹽更便于使用，應用酸式加成鹽就等于應用游離堿。“藥用酸式加成鹽”一詞是指任何式Ⅰ堿性化合物的無毒性有機或無機酸式加成鹽。可形成適宜鹽類的、可例舉的無機酸包括鹽酸，氫溴酸，硫酸，及磷酸和酸性金屬鹽如磷酸氫二鈉和硫酸氫鉀。舉例來說，這些酸有磺酸如甲磺酸和2-羥基乙磺酸。所形成的可以是一氫鹽或二氫鹽，這類鹽既可以水合形式也可以基本上無水形式存在。可采用一般技術如將游離堿溶于水溶液或水一醇溶液或其它含適宜酸的適宜溶劑中，然后通過蒸發溶液進行分離來制備這類酸式鹽，或是通過使游離堿于有機溶劑中進行反應來制備。在此情形下，可直接分離出鹽或通過濃縮溶液來獲得。

通過熱活化分解結構2環α氨基酮與N，N′-碳酰二咪唑（CDI）的縮合產物很容易制得其中X為氧原子而Z為亞氨基的結構Ⅰ化合物，如示圖1所示：通過使結構2化合物與CDI反應來完成縮合過程，水中CDI的摩爾數以過量2-5倍為佳。反應溫度以保持在10℃以下為佳，通常約為0℃。大約10-20分鐘后，舉例來說，可通過用乙酸乙酯萃取反應混合物，隨后蒸除乙酸乙酯來分離縮合粗產物。然后，對分離出的縮合粗產物于減壓下加熱5-約30分鐘，加熱溫度以約150-200℃為佳，更好的是約170℃，并分離出產物。

采用Lawesson試劑以常用方法處理其中Q為二價氧原子的結構1化合物，便可制得其中Q為二價硫原子的相應的結構1化合物，參見M.P.Cava.和M.I.Levinson，Tetrahedron41，5061（1985）。