[其他]制備(1H-唑-1-基甲基)取代的苯并三唑衍生物的方法

無效

• 申請號: 88103408
• 申請日: 1988-06-01
• 公開（公告）號: CN88103408A
• 公開（公告）日: 1988-12-14
• 發明（設計）人: 阿方斯·赫曼·瑪加麗塔·拉馬克斯;艾迪·讓·埃德加·弗雷恩;約瑟夫斯·魯杜維卡斯·胡伯達斯·范爾德;馬克·加斯頓·韋內
• 申請（專利權）人: 詹森藥業有限公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;//;23358;24918);24904;24918)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

1、制備式(Ⅰ)化合物及其藥物上可以接受的酸加成鹽或其立體化學異構體的方法，或者按已知基團轉換方式任意地將式(Ⅰ)化合物彼此轉化，并且，如有必要，通過用適宜的酸處理，將式(Ⅰ)化合物轉化成具有治療作用的非毒性酸加成鹽，或反之，用堿處理將該酸加成鹽轉化成游離堿；和/或制備其立體化學異構體，式(Ⅰ)為：

式中：

A¹=A²-A³=A⁴為下列兩價基：

-CH=N-CH=CH-??(a-1)

-CH=N-CH=N-???(a-2)或

-CH=N-N=CH-???(a-3)；

R為氫或C_1-6烷基；

R¹為氫，C_1-10烷基，C_3-7環烷基，Ar¹，Ar²-C_1-6烷基C_2-6鏈烯基；或C_2-6鏈炔基；

R²為氫；由Ar¹，C_3-7環烷基，羥基或C_1-6烷氧基任意取代的C_1-10烷基；Ar¹；C_2-6鏈烯基；C_2-6鏈炔基；C _3-7 環烷基；雙環[2.2.1]庚烷-2-基；2，3-二氫-1H-茚基；1，2，3，4-四氫萘基；羥基；由Ar ² 任意取代的C _2-6 鏈烯氧基；C _2-6 鏈炔氧基；嘧啶基氧基；二(Ar ² )甲氧基；(1-C _1-4 烷基-4-哌啶基)氧基；或者是由下列基團任意取代的C _1-10 烷氧基，這些基團包括：鹵素，羥基，C _1-6 烷氧基氨基，單-和二(C _1-6 烷基)氨基，三氟甲基，羧基，C _1-6 烷氧基羰基，Ar ¹ ，Ar ² -O-，Ar ² -S-，C_3-7環烷基，2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷基，1H-苯并咪唑基，C_1-4烷基取代的H-苯并咪唑基，(1，1′-二苯基)-4-基，或者是由2，3-二氫-2-氧-H-苯并咪唑基取代的C_1-10烷氧基；

R³是氫，硝基，氨基，單和二(C_1-6烷基)氨基，鹵素，C_1-6烷基，羥基或C_1-6烷氧基；

其中Ar¹是苯基，取代苯基，萘基，吡啶基，氨基吡啶基，咪唑基，三唑基，噻吩基，鹵代噻吩基，呋喃基，C_1-6烷基呋喃基，鹵代呋喃基，或噻吩基；和

Ar²是苯基，取代苯基或吡啶基，所說取代苯基是多至3個取代基取代的苯基，各取代基分別選自：鹵素，羥基，羥甲基，三氟甲基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧羰基，羧酸，甲酰基，(肟基)甲基，氰基，氨基，單-和二(C_1-6烷基)氨基和硝基，其特征在于：

Ⅰ.a)在反應惰性介質中，用式(Ⅱ)苯并三唑將式(Ⅲ)唑環或其堿金屬鹽N-烷基化，式(Ⅱ)為：

其中R¹，R²和R³的定義與前述相同，而W代表反應活性離去基團，式(Ⅲ)為：

其中R和A¹=A²-A³=A⁴的定義與前述相同；

b)在所應惰性介質中，用式(Ⅱ)苯并三唑將式(Ⅲ-a)1-保護的咪唑N-烷基化，在某些情況下，所說反應要經過式(Ⅳ)中間體，該中間體可以直接轉化或，如有必要，經分離純化后將其轉化成式(I-a-1)化合物，式(Ⅲ-a)為：

式中R的定義與前述相同，R⁴代表保護基，式(Ⅳ)為：

式中R、R¹、R²、R³和R⁴的定義與前述相同，W^-是由酸而來的陰離子，式(I-a-1)為：

式中R、R¹、R²、R³和R⁴的定義與前述相同；

c)在反應惰性介質中，用式(Ⅱ)苯并三唑將式(Ⅲ-b)三唑胺N-烷基化，繼之，在酸性亞硝酸鹽溶液中將由此制得的(式V)三唑鎓鹽脫氨基，得到式(I-a-2)化合物，式(Ⅲ-b)為：

式中R的定義與前述相同，式(V)為：

式中R、R¹、R²、R³和W^-的定義與前述相同，式(I-a-2)為：

式中R、R¹、R²、R³的定義與前述相同。

Ⅱ.式(VI)苯并三唑與式(VII)試劑在反應惰性溶劑中反應，所說反應在某些情況下要經過式(VIII)中間體，該中間體可以直接轉化，或，如有必要，經分離并純化后，將其轉化成式(I)化合物，式(VI)為：

式中R¹、R²和R³的定義與前述相同，式(VII)為：

式中R、A¹=A²-A³=A⁴的定義與前述相同，X代表＞S=O，式(VIII)為：

式中R、R¹、R²、R³、A¹=A²-A³=A⁴、X的定義與前述相同；

Ⅲ.在酸性亞硝酸鹽溶液中，將式(IX)二胺環化，由此制得式(I-b)化合物，式(IX)為：

式中R、R¹、R³、A¹=A²-A³=A⁴的定義與前述相同，R^2-a是氫，由Ar¹，C_3-7環烷基，羥基或C_1-6烷氧基任意取代的C_1-10烷基；Ar¹，C_2-6鏈烯基；C_2-6鏈炔基；C_3-7環烷基；雙環[2.2.1]庚烷-2-基；2，3二氫-1H-茚基；或1，2，3，4-四氫萘基；式(I-b)為：

式中R、R¹、R³、R^2-a、A¹=A²-A³=A⁴的定義與前述相同；

Ⅳ.在反應惰性介質中用肼(XII)的水合物將式(X)中間體環化，由此制得式(I-C-1)化合物，式(X)中間體可通過將式(XI)中間體N-烷基化直接制得，式(X)為：