[其他]制備3，4-二氫-2-烷基-3-氧-N-芳基H-2H-[1]苯并噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-4-甲酰胺-1，1-二氧化物的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 88103539
• 申請日: 1988-06-09
• 公開（公告）號: CN88103539A
• 公開（公告）日: 1988-12-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 安東尼·馬發(fā)特
• 申請（專利權(quán)）人: 美國輝瑞有限公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;C07D333/62;//;33300;27902)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

本發(fā)明涉及3，4-二氫-2-烷基-3-氧-N-芳基-2H-〔1〕苯并噻吩并〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-4-甲酰胺-1，1-二氧化物，制備這類化合物的方法，含有這些化合物的藥用組合物，以及這類化合物在治療感染（如：關(guān)節(jié)炎）或治療其他由于前列腺素或白三烯（leukotriene）引起的疾病中的用途。

本發(fā)明涉及下列式（Ⅰ）化合物及其藥物上可以接受的鹽，式（Ⅰ）為：

式中R¹是氫，鹵素或C_1-4烷基;

R²是氫，或C_1-4烷基，Ar是苯基或由一個(gè)或多個(gè)選自下列取代基取代的苯基：C_1-4烷基，鹵素，三氟甲基，硝基，羥基，鹵代苯基，或C_1-4烷氧基。

本發(fā)明還涉及可用于治療感染或其他由于前列腺素或白三烯引起的疾病的藥用組合物，該組合物包括治療感染或其他由于前列腺素或白三烯引起的疾病有效量的式（Ⅰ）化合物和藥物上可以接受的載體。

本發(fā)明還涉及一種治療由于前列腺素或白三烯引起的疾病的方法，該方法包括給需要治療的患者服用治療這種疾病有效量的式（Ⅰ）化合物。

本發(fā)明還涉及用于制備前述化合物的中間體和制備前述化合物的方法。

本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)例涉及式中R¹是氫的式（Ⅰ）化合物。另一優(yōu)選實(shí)例涉及式中R²是甲基的式（Ⅰ）化合物。就更為優(yōu)選的實(shí)例而言，是式中R¹是氫，R²是甲基的式（Ⅰ）化合物。

本發(fā)明中特別優(yōu)選的化合物包括：

3，4-二氫-2-甲基-1，3-氧-N-苯基-2H-〔1〕苯并噻吩并〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-4-甲酰胺-1，1-二氧化物;

N-（4-氟苯基）-3，4-二氫-2-甲基-1，3-氧-2H-〔1〕苯并噻吩并〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-4-甲酰胺-1，1-二氧化物;

N-（4-溴苯基）-3，4-二氫-2-甲基-1，3-氧-2H-〔1〕苯并噻吩并〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-4-甲酰胺-1，1-二氧化物;

N-（4-三氟甲基苯基）-3，4-二氫-2-甲基-1，3-氧-2H-〔1〕苯并噻吩并〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-4-甲酰胺-1，1-二氧化物;

N-（2-甲基-4-硝基苯基）-3，4-二氫-2-甲基-1，3-氧-2H-〔1〕苯并噻吩并〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-4-甲酰胺-1，1-二氧化物;

N-（2，4-二氟苯基）-3，4-二氫-2-甲基-1，3-氧-2H-〔1〕苯并噻吩并〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-4-甲酰胺-1，1-二氧化物。

本發(fā)明的其他化合物是式中基團(tuán)如下所示的式（Ⅰ）化合物;式中R¹是H，CH₃，Cl，F(xiàn)，CF₃，NO₂，Br，甲氧基，或H;R²是H，CH₃，C₂H₅，或芐基;和Ar是取代苯基，例如，2，4-二氯苯基，4-氯苯基，甲氧基苯基，硝基苯基或三氟甲基苯基。

式（Ⅰ）化合物可按下列圖解Ⅰ所示方法獲得。在該圖解中所公開的式（Ⅳ），（Ⅴ），（Ⅵ）化合物是新化合物。

圖解Ⅰ

因此，通過將3-甲基苯并〔b〕噻吩（Ⅱ）氯磺化，繼之由C_1-6烷基胺（最好是甲胺）與中間體磺酰氯（Ⅲ）反應(yīng)，制得（Ⅳ）化合物。用于這兩個(gè)反應(yīng)的溶劑應(yīng)該是氯化溶劑，例如，二氯甲烷或二氯乙烷。優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷。用于氯磺化反應(yīng)的反應(yīng)介質(zhì)溫度應(yīng)該在約-20～50℃，最好是0℃左右。用于第二個(gè)反應(yīng)的反應(yīng)介質(zhì)溫度應(yīng)該在約-10～50℃，最好是0℃。用于前述兩個(gè)反應(yīng)的反應(yīng)介質(zhì)壓力并不嚴(yán)格。例如，它可以是約0.1至10個(gè)大氣壓。最好是常壓，即約1個(gè)大氣壓。